一种阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质及其制备方法与用途技术

一种阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质及其制备方法，当样品的化学纯度与晶型纯度均大于99.0%，使用粉末X射线衍射分析采用Cu‑Kα辐射实验条件时,其以2θ角度表示X射线粉末衍射在7.8±0.2°，12.5±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.2±0.2°，21.5±0.2°，24.4±0.2°，26.5±0.2°处有特征峰，制备时，向粉碎后的阿哌沙班羧酸衍生物粗品加入混合溶剂，加热回流，溶解后加入活性炭，搅拌后抽滤，收集滤液，滤液浓缩后放入冰箱中静置析晶，抽滤干燥得到阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型固体物质。

A kind of gamma crystal solid substance of Ara Shaaban carboxylic acid derivatives and their preparation methods and uses

Gamma crystalline solid material and a preparation method thereof, with Shaaban of carboxylic acid derivatives, when the chemical purity and crystal purity samples were higher than 99%, were used to analyze the experimental conditions of Cu K alpha radiation using powder X ray diffraction, the angle 2 indicates X ray powder diffraction in 7.8 + 0.2 ~ 12.5. 16.3 + - 0.2 DEG, 0.2 DEG, 17 DEG + 0.2, 18.2 + 0.2 ~ 21.5, plus or minus 0.2 degrees, 24.4 plus or minus 0.2 degrees, a peak of 26.5 plus or minus 0.2 degrees, when preparing, adding to a mixed solvent, with Shaaban crude carboxylic acid derivatives after crushing refluxing, dissolving and adding activity carbon, stirring after filtration, the filtrate was collected, the filtrate is condensed into the refrigerator static crystallization, filtration, drying, Shaaban of carboxylic acid derivatives of Y crystal solid material.

【技术实现步骤摘要】
一种阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质及其制备方法与用途
本专利技术属于医药化工
，具体涉及了稳定的γ晶型阿哌沙班羧酸衍生物，并公开了制备该γ晶型阿哌沙班羧酸衍生物的方法。
技术介绍
阿哌沙班羧酸衍生物，结构式如式1所示，为白色至微黄色结晶性粉末。阿哌沙班羧酸衍生物为抗血栓药物阿哌沙班酰胺键水解酸化的产物，与阿哌沙班具有相似的药理活性，化学名为4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酸。阿哌沙班是一种新型口服抗凝药物，商品名为Eliquis，是一款由辉瑞与百时美施贵宝联合开发口服的选择性活化Ⅹ因子抑制剂，临床用于接受过臀部或膝部置换手术患者的静脉血栓栓塞(VTE)事件，且出血的不良反应低于华法林。2007年，百时美施贵宝与辉瑞正式执行全球战略性合作协议，联合开发并销售抗凝血产品阿哌沙班；2011年，在欧盟27国及冰岛、挪威，阿哌沙班率先被批准用于髋关节或膝关节置换手术成人患者静脉血栓症的预防；2013年1月，获得中国国家食品药品监督管理局颁发的进口药品许可证，用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件(VTE)，并于2013年4月正式在中国上市。晶型(crystallineforms,polymorphs)是指结晶物质晶格内分子的排列形式。同一药物由于药物晶型的不同，其物理、化学(溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面)性质可能会有显著不同，直接影响药物的质量与药效，因此药物晶型研究也是新药研究中的重要内容之一。专利技术人想通过研究找到化学性质稳定，易于制备不同剂型或具有更高活性的阿哌沙班羧酸衍生物新晶型。
技术实现思路
本专利技术为了实现一种阿哌沙班羧酸衍生物新的γ晶型及其制备方法。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是:一种阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质，当样品的化学纯度与晶型纯度均大于99.0％，使用粉末X射线衍射分析采用Cu-Kα辐射实验条件时,其以2θ角度表示X射线粉末衍射在7.8±0.2°，12.5±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.2±0.2°，21.5±0.2°，24.4±0.2°，26.5±0.2°处有特征峰。所述的当阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型固体物质样品的化学纯度与晶型纯度均大于99.0％，使用粉末X射线衍射分析采用Cu-Kα辐射实验条件时，其以2θ角度表示X射线粉末衍射在7.8±0.2°，10.31±0.2°，12.5±0.2°，15.3±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.2±0.2°，20.0±0.2°，21.5±0.2°，24.4±0.2°，26.5±0.2°，31.3±0.2°处有特征峰。所述的阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质的红外光谱进行分析时在3406、3103、3082、3060、3025、3000、2923、2849、1942、1869、1601、1583、1542、1493、1452、1373、1328、1312、1180、1154、1069、1029、907、841、757、699、547cm-1处有吸收峰存在，其中3406、3103、3025、3000、2923、2849、1942、1583、1542、1373、1029、841、757、699、547cm-1峰为阿哌沙班羧酸衍生物呈现γ晶型特征的吸收峰位置。一种γ晶型阿哌沙班羧酸衍生物的制备方法，向粉碎后的阿哌沙班羧酸衍生物粗品加入混合溶剂，加热回流，溶解后加入活性炭，搅拌后抽滤，收集滤液，滤液浓缩后放入冰箱中冷却静置，然后在环境温度4℃～8℃、环境湿度10％～75％、常压或真空实验条件下结晶获得阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质。本专利技术中，在以2θ角度表示的X-射线粉末衍射特征峰中，“±0.2°”表示特征峰位置所允许的合理测量误差范围。本专利技术的有益效果是：本专利技术提供的阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质经初步抗血栓药效测试，对血栓素模拟物诱导血小板聚集的体外模型有明显的抗凝效果。说明书附图图1为阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型样品的粉末X射线衍射图谱。图2为阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型样品的红外吸收光谱图。图3为阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型样品的高分辨质谱。图4为阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型样品的核磁共振氢谱图。图5为阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型样品的核磁共振碳谱图。图6为阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型样品的高效液相色谱图。具体实施方式以下结合实施例对本专利技术进一步叙述，但本专利技术不局限与以下实施例，本专利技术实施例中所使用的试剂和采用的方法都为本领域的常规试剂和常规的操作方法。在下文中，如果未特别说明，本专利技术所用材料和操作方法是本领域公知的，但是本专利技术仍然尽可能详细描述。一种阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质，当样品的化学纯度与晶型纯度均大于99.5％，使用粉末X射线衍射分析采用Cu-Kα辐射实验条件时，其以2θ角度表示X射线粉末衍射在7.8±0.2°，12.5±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.2±0.2°，21.5±0.2°，24.4±0.2°，26.5±0.2°处有特征峰。所述的阿哌沙班羧酸衍生物样品的化学纯度与晶型纯度均大于99.5％，使用粉末X射线衍射分析采用Cu-Kα辐射实验条件时，其以2θ角度表示X射线粉末衍射在7.8±0.2°，10.31±0.2°，12.5±0.2°，15.3±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.2±0.2°，20.0±0.2°，21.5±0.2°，24.4±0.2°，26.5±0.2°，31.3±0.2°处有特征峰。在一个具体实施例中，所述的阿哌沙班羧酸衍生物晶型γ，其特征在于，当样品的化学纯度与晶型纯度均大于99.5％，使用Cu-Kα辐射，其以2θ角度表示的X-射线粉末衍射具有如附图1所示的图谱。更进一步地，所述阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质，其特征在于红外光谱进行分析时在3406、3103、3082、3060、3025、3000、2923、2849、1942、1869、1601、1583、1542、1493、1452、1373、1328、1312、1180、1154、1069、1029、907、841、757、699、547cm-1处有吸收峰存在，其中3406、3103、3025、3000、2923、2849、1942、1583、1542、1373、1029、841、757、699、547cm-1峰为阿哌沙班羧酸衍生物固体物质呈现γ晶型特征的吸收峰位置，具有如附图2所示的图谱。所述的阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型固体物质在一个实施例中，具有如附图3所示的高分辨质谱图谱，图4所述的核磁共振氢谱图，图5所述的核磁共振碳谱图。一种阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型固体物质的制备方法，该方法包括以下步骤：向粉碎后的阿哌沙班羧酸衍生物粗品加入乙醇:乙腈＝1:1的混合溶剂，加热回流，溶解后加入活性炭，搅拌后抽滤，收集滤液，滤液浓缩后放入冰箱中冷却静置，然后在环境温度4℃～8℃、环境湿度10％～75％、常压或真空实验条件下结晶获得阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质。本专利技术提供的阿哌沙班羧酸衍生物γ晶型固体物质具有较高的纯度和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质，其特征在于，当样品的化学纯度与晶型纯度均大于99.0％，使用粉末X射线衍射分析采用Cu‑Kα辐射实验条件时，其以2θ角度表示X射线粉末衍射在7.8±0.2°，12.5±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.2±0.2°，21.5±0.2°，24.4±0.2°，26.5±0.2°处有特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质，其特征在于，当样品的化学纯度与晶型纯度均大于99.0％，使用粉末X射线衍射分析采用Cu-Kα辐射实验条件时，其以2θ角度表示X射线粉末衍射在7.8±0.2°，12.5±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.2±0.2°，21.5±0.2°，24.4±0.2°，26.5±0.2°处有特征峰。2.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质，其特征在于，当阿哌沙班羧酸衍生物样品的化学纯度与晶型纯度均大于99.0％，使用粉末X射线衍射分析采用Cu-Kα辐射实验条件时，其以2θ角度表示X射线粉末衍射在7.8±0.2°，10.31±0.2°，12.5±0.2°，15.3±0.2°，16.3±0.2°，17.0±0.2°，18.2±0.2°，20.0±0.2°，21.5±0.2°，24.4±0.2°，26.5±0.2°，31.3±0.2°处有特征峰。3.根据权利要求1所述的一种阿哌沙班羧酸衍生物的γ晶型固体物质，其特征在于，红外光谱进行分析时在3406、310...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁承远，丁顺军，田丹妮，贾敏一，孙涵，鞠伟会，裴少萌，
申请(专利权)人：陕西科技大学，
类型：发明
国别省市：陕西,61