纤维蛋白组合物、方法和伤口用制品技术

本发明专利技术描述了一种形成纤维蛋白水凝胶组合物的方法。所述方法包括形成水性溶液，所述水性溶液包含纤维蛋白原、形成纤维蛋白的酶和形成纤维蛋白水凝胶的盐。形成纤维蛋白水凝胶的盐的浓度大于或等于形成纤维蛋白水凝胶的阈值浓度。所述方法还包括将所述盐浓度降至低于所述形成纤维蛋白水凝胶的阈值浓度。在一些实施方案中，所述水性溶液还包含增塑剂。本发明专利技术还描述了一种纤维蛋白组合物，所述纤维蛋白组合物包含纤维蛋白水凝胶，所述纤维蛋白水凝胶具有在0.1重量％至10重量％范围内的纤维蛋白浓度；以及形成纤维蛋白水凝胶的盐。形成纤维蛋白水凝胶的盐具有的浓度小于形成所述纤维蛋白水凝胶的阈值浓度。所述纤维蛋白水凝胶或脱水纤维蛋白水凝胶可呈各种物理形式，诸如片材、泡沫或多个块。还描述了形成纤维蛋白制品、伤口敷料的方法和处理伤口的方法。

Fibrin compositions, methods and wound products

The present invention describes a method for forming a fibrin hydrogel composition. The method comprises the formation of a aqueous solution, the aqueous solution containing fibrinogen, an enzyme forming fibrin and salt forming a fibrin hydrogel. The concentration of salt formed in fibrin hydrogel is greater than or equal to the threshold concentration of fibrin hydrogel. The method also includes reducing the salt concentration to a threshold concentration below the fibrin hydrogel. In some of the implementation schemes, the aqueous solution also contains plasticizers. The invention also describes a fibrin composition comprising fibrin hydrogels, fibrin hydrogels, fibrin concentrations in the range of 0.1 wt% to 10 wt.%, and the formation of fibrin hydrogels. The concentration of the salt formed in the fibrin hydrogel is less than the threshold concentration of the fibrin hydrogel. The fibrin hydrogel or dehydrated fibrin hydrogel can be in a variety of physical forms, such as sheets, foams, or multiple blocks. Methods for the formation of fibrin products, wound dressings and treatment of wounds are also described.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纤维蛋白组合物、方法和伤口用制品
技术介绍
在充分表征的过程中利用凝血酶将纤维蛋白原裂解，然后聚合形成纤维蛋白。凝血酶将纤维蛋白原裂解，形成纤维蛋白单体。一旦纤维蛋白原被裂解，纤维蛋白单体就聚集在一起，并在通常存在于血液中的因子(诸如因子XIII)的存在下形成共价交联的纤维蛋白网络。在伤口部位处，纤维蛋白网络有助于伤口闭合并促进愈合。已经作了各种尝试以可用于处理伤口的形式提供纤维蛋白。可能最常见的是原位生成纤维蛋白胶，通常通过从双筒注射器递送纤维蛋白原和凝血酶的单独溶液来进行。国际专利公布No.WO97/44015(Heath等人)描述了包括自由流动形式的纤维蛋白原或凝血酶的可溶微粒。据该公布指出，可以混合这些微粒得到干燥粉末，以用作只在伤口部位活化的纤维蛋白封闭剂。美国专利No.6,486,377B2(Rapp等人)描述了一种基于纤维蛋白的可生物降解的柔性伤口覆盖物及其制备方法，在该方法中纤维蛋白原溶液经受单级或多级渗析，然后通过凝血酶溶液对纤维蛋白原溶液的作用形成了柔性纤维蛋白网，并且随后使该纤维蛋白网经受冷冻干燥。国际专利公布No.WO2009/120433A2(Delmotte等人)描述了一种纤维蛋白材料以及用于制备这种纤维蛋白材料的方法。WO2014/209620描述了涂布有纤维蛋白的伤口敷料制品。
技术实现思路
在一个实施方案中，描述了一种形成纤维蛋白水凝胶组合物的方法。该方法包括形成水性溶液，该水性溶液包含纤维蛋白原、形成纤维蛋白的酶和形成纤维蛋白水凝胶的盐。形成纤维蛋白水凝胶的盐的浓度大于或等于形成纤维蛋白水凝胶的阈值浓度。该方法还包括将所述盐浓度降至低于形成纤维蛋白水凝胶的阈值浓度。所述盐通常包括钙盐与形成纤维蛋白水凝胶的其他盐(诸如NaCl)的组合。水性溶液的阈值盐浓度为至少0.45重量％、或0.50重量％、或0.6重量％、或0.7重量％、或0.8重量％或0.9重量％。在一些实施方案中，水性溶液还包含增塑剂。在另一个实施方案中，描述了一种纤维蛋白组合物，该纤维蛋白组合物包含纤维蛋白水凝胶，该纤维蛋白水凝胶具有在0.1重量％至10重量％范围内的纤维蛋白浓度；以及形成纤维蛋白水凝胶的盐。形成纤维蛋白水凝胶的盐具有的浓度小于形成纤维蛋白水凝胶的阈值浓度。在一些实施方案中，形成纤维蛋白水凝胶的盐的浓度小于水凝胶的0.45重量％、0.40重量％、0.35重量％、0.30重量％、0.25重量％、0.20重量％、0.15重量％或0.10重量％。在典型的实施方案中，纤维蛋白水凝胶至少部分地脱水。对于不大于20重量％的水含量，脱水纤维蛋白水凝胶具有不大于20重量％、15重量％、10重量％或5重量％的盐浓度。纤维蛋白水凝胶或脱水纤维蛋白水凝胶可呈各种物理形式，诸如片材、泡沫或多个块。在另一个实施方案中，描述了一种形成纤维蛋白制品的方法，该方法包括提供如本文所述的(例如脱水)纤维蛋白组合物并将所述纤维蛋白组合物布置在载体上或载体内。载体可为材料(诸如皮肤粘合剂)或载体层(诸如剥离衬垫)、聚合物膜、聚合物泡沫、或者非织造或织造纤维材料。在其他实施方案中，描述了伤口敷料，该伤口敷料仅包括如本文所述的纤维蛋白组合物或包括所述组合物与载体的组合。在另一个实施方案中，描述了一种处理伤口的方法，该方法包括提供如本文所述的纤维蛋白组合物或伤口敷料，以及靠近伤口提供纤维蛋白组合物。纤维蛋白组合物可提高上皮再形成和/或伤口愈合生物学标记物诸如VEGF、EGF、MMP1、MMP8、MMP9和TIMP-1的速率。附图说明图1是适用于伤口敷料的纤维蛋白制品的示例性实施方案的示意性横截面，该纤维蛋白制品包括片材形式的纤维蛋白组合物；图2是适用于伤口敷料的纤维蛋白制品的示例性实施方案的示意性横截面，该纤维蛋白制品包括泡沫片材形式的纤维蛋白组合物；图3是适用于伤口敷料的纤维蛋白制品的示例性实施方案的示意性横截面，该纤维蛋白制品包括泡沫片材和纤维蛋白粒子；图4是适用于伤口敷料的纤维蛋白制品的示例性实施方案的示意性横截面，该纤维蛋白制品包括含纤维蛋白层和载体层；图5是适用于伤口敷料的纤维蛋白制品的示例性实施方案的示意性横截面，该纤维蛋白制品包括含纤维蛋白层、载体层和(例如压敏)粘合剂；图6是适用于伤口敷料的纤维蛋白制品的示例性实施方案的示意性横截面，该纤维蛋白制品包括载体层、(例如压敏)粘合剂以及含(例如脱水)纤维蛋白水凝胶的粒子；图7是适用于伤口敷料的纤维蛋白制品的示例性实施方案的示意性横截面，该纤维蛋白制品包括载体层、吸收剂、(例如压敏)粘合剂以及含纤维蛋白层；图8是示例性载体层和含纤维蛋白层的示意性横截面，该含纤维蛋白层包括不连续皮肤粘合剂和含(例如脱水)纤维蛋白水凝胶的粒子；图9是适用于伤口敷料的纤维蛋白制品的另一个示例性实施方案的示意性横截面，该纤维蛋白制品包括载体层、含纤维蛋白层、皮肤接触压敏粘合剂和剥离衬垫；图10是图10制品的面向伤口的表面的俯视平面图；图11是适用于伤口敷料的纤维蛋白制品的另一个示例性实施方案的示意性横截面，该纤维蛋白制品包括载体层、含纤维蛋白层、皮肤接触压敏粘合剂和剥离衬垫。具体实施方式在一个实施方案中，描述了一种形成纤维蛋白水凝胶组合物的方法。如本文所用，“纤维蛋白”是指通过纤维蛋白原与形成纤维蛋白的酶(例如凝血酶)反应而形成的蛋白质。这样的酶能够从纤维蛋白原切除纤维蛋白A和B肽并将它转化成纤维蛋白。纤维蛋白原是纤维蛋白的前体。该方法包括形成水性溶液，该水性溶液包含纤维蛋白原、形成纤维蛋白的酶和盐。凝血酶是最常见的形成纤维蛋白的酶。另选的形成纤维蛋白的酶包括巴曲酶、响尾蛇毒酶、安克洛酶、蛇毒凝血酶、长白山白眉蝮蛇毒类凝血酶、重组凝血酶样酶，以及20至30种不同物种蛇的毒液。形成纤维蛋白的酶可为这类形成纤维蛋白的酶中的任一种或其组合。在制备纤维蛋白水凝胶中可以使用任何合适来源的纤维蛋白原和凝血酶。例如，纤维蛋白原来源的物种可为人、牛、猪或其他动物来源。类似地，凝血酶也可获自人、牛、猪或其他动物来源。纤维蛋白原和凝血酶两者也可获自重组来源。纤维蛋白原和凝血酶可作为水性溶液商购获得，并且这些溶液的浓度可能有差别。或者，纤维蛋白原和凝血酶可以冻干形式提供并在非常低的温度下保存。冻干的纤维蛋白原在使用之前通常用无菌水重构。凝血酶在使用之前也用无菌氯化钙和水重构。也可使用盐水、磷酸盐缓冲液或其他重构液体。在制备纤维蛋白时，随后将重构的纤维蛋白原和凝血酶混合以形成纤维蛋白。该水性溶液通常包含足够量的纤维蛋白原和形成纤维蛋白的酶(例如凝血酶)以制备所需量的纤维蛋白。在一些实施方案中，该水性溶液中纤维蛋白原的量为至少1mg/mL，通常不大于120mg/mL。在一些实施方案中，纤维蛋白原的量不大于75、50、25、20、15、10或5mg/mL。另外，该水性溶液中形成纤维蛋白的酶(例如凝血酶)的量为至少0.01、0.02、0.03、0.04或0.05单位/毫升(U/mL)，并且通常不大于500U/mL。在一些实施方案中，该水性溶液中形成纤维蛋白的酶(例如凝血酶)的量不大于250、125、50、25、20、15、10或5、4、3、2或1U/mL。纤维蛋白原的水性溶液通常包含盐(例如盐水)。盐浓度要足以使得纤维蛋白原形本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种形成纤维蛋白水凝胶组合物的方法，包括：形成水性溶液，所述水性溶液包含纤维蛋白原、形成纤维蛋白的酶和形成纤维蛋白水凝胶的盐；其中所述形成纤维蛋白水凝胶的盐具有的浓度大于或等于形成纤维蛋白水凝胶的阈值浓度；将所述盐浓度降至低于所述形成纤维蛋白水凝胶的阈值浓度。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.27 US 62/139,1171.一种形成纤维蛋白水凝胶组合物的方法，包括：形成水性溶液，所述水性溶液包含纤维蛋白原、形成纤维蛋白的酶和形成纤维蛋白水凝胶的盐；其中所述形成纤维蛋白水凝胶的盐具有的浓度大于或等于形成纤维蛋白水凝胶的阈值浓度；将所述盐浓度降至低于所述形成纤维蛋白水凝胶的阈值浓度。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述形成纤维蛋白水凝胶的盐包括钙盐。3.根据权利要求1和2所述的方法，其中所述水性溶液的阈值浓度为至少0.45重量％、或0.50重量％、或0.6重量％、或0.7重量％、或0.8重量％或0.9重量％。4.根据权利要求1至3所述的方法，其中所述水性溶液还包含增塑剂。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述增塑剂包括糖醇、链烷二醇或它们的组合。6.根据权利要求1至5所述的方法，其中所述溶液还包含缓冲剂。7.根据权利要求1至6所述的方法，还包括将所述纤维蛋白水凝胶形成为片材、泡沫或多个块。8.根据权利要求1至7所述的方法，其中降低所述形成纤维蛋白水凝胶的盐的浓度的所述步骤包括用水性溶液冲洗所述水凝胶。9.根据权利要求1至8所述的方法，还包括在降低所述盐浓度之后使所述纤维蛋白水凝胶脱水。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述脱水包括冷冻干燥、烘箱干燥或它们的组合。11.根据权利要求1所述的方法，其中对于不大于20重量％的水含量，所述脱水纤维蛋白水凝胶具有不大于20重量％、15重量％、10重量％或5重量％的盐浓度。12.根据权利要求1至11所述的方法，还包括将所述脱水水凝胶形成为多个块。13.一种通过根据权利要求1至12所述的方法制备的纤维蛋白水凝胶组合物。14.一种纤维蛋白组合物，包含：纤维蛋白水凝胶，所述纤维蛋白水凝胶具有在0.1重量％至10重量％范围内的纤维蛋白浓度；以及形成纤维蛋白水凝胶的盐；其中所述形成纤维蛋白水凝胶的盐具有的浓度小于形成所述纤维蛋白水凝胶的阈值浓度。15.根据权利要求14所述的纤维蛋白组合物，其中所述形成纤维蛋白水凝胶的盐的浓度小于所述水凝胶的0.45重量％、0.40重量％、0.35重量％、0.30重量％、0.25重量％、0.20重量％、0.15重量...

【专利技术属性】
技术研发人员：贾森·W·比约克，亚历克西斯·J·扬，拉哈·A·本，亚娜·宁科维奇，布赖恩·A·贝克，
申请(专利权)人：三M创新有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US