本发明专利技术公开一种抗肿瘤联合用药物及其在制备抗癌药物中的用途，所述联合用药物包括第一制剂和第二制剂，所述抗肿瘤联合用药物按重量份数计为第一制剂10‑40份，第二制剂0.1‑10份。本发明专利技术还公开了绿原酸在制备抗癌药物毒副作用抑制剂中的用途，所述抗癌药物为BCR‑ABL小分子抑制剂。本发明专利技术所述技术方案可提高BCR‑ABL小分子抑制剂在慢性粒细胞白血病中的靶向性，降低其毒副作用，并逆转BCR‑ABL小分子抑制剂的耐药性。
A combination of antitumor drugs and their use in the preparation of anticancer drugs
The invention discloses an anti tumor drug combination and its use in preparation of anticancer drugs, the drug combination includes first and second preparation preparation, the antitumor drug combination by weight for the first 10 preparations of 40 copies, 10 copies of the second preparations of 0.1. The present invention also discloses the use of chlorogenic acid by inhibitor anticancer drug toxicity in the system, the anticancer drug BCR small molecule inhibitors of ABL. Targeting the technical scheme of the invention can improve the BCR small molecule inhibitors of ABL in chronic myeloid leukemia, reduce side effects, drug resistance and reversal of BCR ABL inhibitors.
【技术实现步骤摘要】
一种抗肿瘤联合用药物及其在制备抗癌药物中的用途
本专利技术涉生物医药领域，具体为一种抗肿瘤联合用药物及其在制备抗癌药物中的用途。
技术介绍
绿原酸是植物在进行有氧呼吸的过程，经磷酸戊糖途径中间产物合成的一种苯丙素类物质。其提取、合成技术成熟，绿原酸已经被开发应用于食品，保健品，化妆品和药品等多个领域。目前研究结果表明，绿原酸有保护心血管、抗氧化、抗紫外以及抗辐射、抗癌、抗菌、抗病毒以及免疫调节等作用。白血病是一类常见的严重威胁人类健康的造血系统恶性肿瘤。在我国，白血病每年发病率为30-40万，在成人恶性肿瘤中排第七位，在儿童及青少年恶性肿瘤中排首位。目前，化疗和造血干细胞移植是治疗白血病的主要手段，但是，通过化疗只能取得短暂缓解，而异基因造血干细胞移植治疗白血病5年无病生存率仅为35％-50％。此外，因造血干细胞供体限制，只有部分患者能进行这一治疗，而且还存在移植相关死亡和复发危险性。因此，寻找新的更有效抗白血病药物仍然十分迫切和必要。目前的研究表明，人体9号染色体上的癌基因c2ABL链接到22号染色体上的断点簇集区(BCR)，形成p210BCR2ABL，融合基因和p185BCR2ABL融合基因，形成的断裂点以簇集区(BCR)-艾贝尔逊白血病病毒(ABL)融合基因为主要标志，BCR-ABL融合基因表达BCR-ABL蛋白。这两种融合基因使相应的BCR2ABL酪氨酸激酶持续激活，引起细胞增殖，粘附和生存性质的改变。在过去的20多年里，研究人员发现BCR-ABL激酶在细胞信号转导和转化中起着重要作用，它通过磷酸化和活化一些下游基因，促使白血病细胞无限增殖。BCR-ABL在正常细胞中不表达，所以它是治疗白血病理想的药物靶标。近年来，BCR-ABL的小分子抑制剂得到了很大的发展，包括BCR-ABL蛋白激酶抑制剂伊马替尼和尼洛替尼；ABL-Sre双重抑制剂达沙替尼和博舒替尼；以及最新开发的帕纳替尼。CML患者在使用BCR-ABL小分子抑制剂时，绝大部分病人BCR-ABL位点突变产生耐药性。此外BCR-ABL抑制剂还有毒副作用大等问题，使其疗效有限。
技术实现思路
有鉴于此，本专利技术提供一种抗肿瘤联合用药物及其在制备抗癌药物中的用途，所述联合用药物包括第一制剂和第二制剂。本专利技术还公开了绿原酸在制备抗癌药物毒副作用抑制剂中的用途，所述抗癌药物为BCR-ABL小分子抑制剂。本专利技术所述技术方案可提高BCR-ABL小分子抑制剂在慢性粒细胞白血病中的靶向性，降低其毒副作用，并逆转BCR-ABL小分子抑制剂的耐药性。为解决以上技术问题，本专利技术技术方案为采用一种抗肿瘤联合用药物，包括绿原酸和药学上可接收的载体形成的第一制剂，及BCR-ABL小分子抑制剂和药学上可接收的载体形成的第二制剂。优选的，所述第一制剂10-40份，所述第二制剂0.1-10份。优选的，所述BCR-ABL小分子抑制剂为BCR-ABL络氨酸激酶抑制剂。优选的，所述BCR-ABL络氨酸激酶抑制剂包括伊马替尼、尼洛替尼、达沙替尼、博舒替尼、帕纳替尼。更为优选的，根据上述联合用药物，所述制剂的剂型为注射剂或口服制剂。本专利技术还提供一种上述联合用药物在制备抗癌药物中的用途。优选的，所述癌症为慢性粒细胞白血病。本专利技术还提供一种绿原酸在制备抗癌药物毒副作用抑制剂中的用途。优选的，所述抗癌药物为BCR-ABL小分子抑制剂。目前，大量的实验均证明绿原酸具有抗诱变及抗癌的作用。绿原酸作为G6PT(葡萄糖-6-磷酸转移酶)的抑制剂，可以启动中性粒细胞及前髓细胞HL-60的程序性细胞死亡,抑制人Hep3B肝癌细胞的金属硫蛋白(MMP)分泌，抑制神经胶质瘤的迁移。。绿原酸对BCR-ABL小分子抑制剂的增敏作用可能与上述机理有关。其次绿原酸分子中含有一定量的活性羟基,能形成具有抗氧化作用的氢自由基,可以消除羟基自由基和超氧阴离子等自由基的活性,保护组织免受氧化作用的损伤。此外，绿原酸对上皮内淋巴细胞(IEL)上清液以及肠道固有层淋巴细胞(LPL)上清液中NF-γ和TNF-α水平影响均较大。体外研究显示绿原酸能诱导人淋巴细胞及人外周血白细胞生成IFN-γ和IFN-α，这些作用也可能与绿原酸在本申请中能降低BCR-ABL小分子抑制剂的毒副作用有关。BCR-ABL耐药机制目前的研究表明主要分为与BCR-ABL相关与不相关两面，与BCR-ABL相关的耐药机制为：1，BCR-ABL基因扩增和过度表达在伊马替尼体外诱导耐药的CML细胞中18％，可以检测到BCR-ABL融合基因扩增和融合蛋白过表达。伊马替尼耐药倍数高的IM-R2细胞比对其耐药倍数低的IM-R1细胞有更高BCR-ABL基因扩增和蛋白表达水平,并且与敏感细胞系比较,两者都有不同程度的BCR-ABL蛋白高表达。2，BCR-ABL点突变，BCR-ABL点突变是伊马替尼耐药的主要机制,点突变加快CML疾病进程,降低患者生存率,导致疾病复发。与BCR-ABL不相关的耐药机制为：1，膜转运蛋白介导的耐药机制，肿瘤多药耐药(MDR)与肿瘤细胞内化疗药物蓄积浓度的高低有关。说明膜表面转运蛋白的改变可能是耐药产生的原因。腺苷三磷酸结合转运蛋白(ABC转运蛋白)超家族是一组跨膜蛋白。目前研究最广泛的是，ABCB1(MDR-1/P-gp)，ABCC1(多药耐药蛋白MRP1)和ABCG2(乳腺癌耐药蛋白，BCRP)，它们通过将药物排出细胞外使肿瘤细胞对化疗药物产生耐药。2，SFKs信号转导通路的激活，SFKs家族包括Src、Blk、Fgr、Fyn、Hck、Lck、Lyn和Yes等成员，具有调节细胞增殖、分化和存活的作用,其表达具有组织特异性。研究表明CML的发病机制与SFKs有关，BCR-ABL激酶能够活化Lyn、Hck和Fgr，从而活化信号传导子和转录激活子5(STAT5)，上调细胞周期蛋白D1，促进细胞分裂，加速bcr-2转录。3，凋亡基因介导的耐药机制，c-FLIP((细胞型Fas相关死亡域样白介素-1β转换酶抑制蛋白)下调和DR5(DR5(肿瘤坏死因子相关诱导凋亡配体受体-5)上调可能会引发CML对伊马替尼耐药。4，克隆演变，克隆演变是遗传不稳定的体现,与CML疾病进程密切相关。克隆演变的患者在接受伊马替尼治疗后BCR-ABL突变的概率增大，从而引发耐药。绿原酸逆转BCR-ABL小分子抑制剂的耐药性可能与对抗上述产生耐药的机制相关，具体的机理有待进一步的研究。具体实施方式为了使本领域的技术人员更好地理解专利技术的技术方案，下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步的详细说明。慢性粒细胞白血病(CML)以恶性髓系祖细胞克隆性增殖为特征,发病率占所有白血病的15％～20％,是人们发现的第一个与基因异常相关的血液系统恶性肿瘤。在受累细胞系中,可检测到Ph染色体和BCR-ABL融合基因。CML的病程可分为3期:CP(慢性期),AP(加速期),BP/BC(最终急性变期)。目前治疗CML主要着重于慢性期的治疗,并力争分子水平的缓解和治愈。慢性粒细胞白血病发病率逐年增长，BCR-ABL小分子抑制剂的需求将会越来越大。从第1个治疗慢性粒细胞白血病的靶向药物伊马替尼上市以来，肿瘤的药物治疗迎来了靶向治疗的新时代。然而伴随着长期使用，部分患者出现了因BCR-ABL点突变而产生的耐本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种抗肿瘤联合用药物，其特征在于，包括绿原酸和药学上可接收的载体形成的第一制剂，及BCR‑ABL小分子抑制剂和药学上可接收的载体形成的第二制剂。
【技术特征摘要】
1.一种抗肿瘤联合用药物，其特征在于，包括绿原酸和药学上可接收的载体形成的第一制剂，及BCR-ABL小分子抑制剂和药学上可接收的载体形成的第二制剂。2.根据权利要求1所述的联合用药物，其特征在于，所述第一制剂10-40份，所述第二制剂0.1-10份。3.根据权利要求2所述的联合用药物，其特征在于，所述BCR-ABL小分子抑制剂为BCR-ABL络氨酸激酶抑制剂。4.根据权利要求3所述的联合用药物，其特征在于，所述BCR-ABL...
【专利技术属性】
技术研发人员：张洁，黄望，杨华蓉，张梦甜，
申请(专利权)人：四川九章生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51
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