半乳糖凝集素的α‑D‑半乳糖苷抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种通式(1)的化合物，其中吡喃糖环是α‑D‑吡喃半乳糖，A选自，结构式(1)化合物适合用于治疗与半乳糖凝集素(如半乳糖凝集素‑3)和哺乳动物(如人类)配体结合有关的疾病的方法。此外，本发明专利技术涉及用于治疗与半乳糖凝集素(如半乳糖凝集素‑3)与哺乳动物(如人类)配体结合有关的疾病的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】半乳糖凝集素的α-D-半乳糖苷抑制剂
本专利技术涉及新型化合物、所述化合物作为药物的用途以及用于生产治疗哺乳动物炎症；纤维症；疤痕；瘢痕瘤形成；异常瘢痕形成；手术粘连；脓毒性休克；癌症；自身免疫性疾病；代谢紊乱；心脏病；心力衰竭；病理性血管生成；眼部疾病；动脉粥样硬化症；代谢性疾病；哮喘和其它间质性肺病；及肝病的药物的用途。本专利技术还涉及包含所述新型化合物的药物组合物。
技术介绍
半乳糖凝集素是具有特征性糖识别结构域(CRD)的蛋白质(Barondesetal,1994；Leffleretal,2004)。这是一种具有如下两个定义特征的约130个氨基酸(约15kDa)的紧密折叠β-夹心结构：1)β-半乳糖结合位点和2)约7个氨基酸序列基序具有足够相似性，它们的大部分(大约六个残基)构成β-半乳糖结合位点。但是，为了紧密结合天然糖类，要求位点位于β-半乳糖结合位点附近，这些位点的不同偏好赋予半乳糖凝集素对天然糖类不同的精细特异性。最近完成的人类、小鼠和大鼠基因组测序显示，一个哺乳动物基因组中大约有15个半乳糖凝集素和半乳糖凝集素-样蛋白，各物种间略有不同(Leffleretal.,2本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种D‑吡喃半乳糖化合物，其结构式(1)为

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.30 EP 15153316.3;2015.10.30 EP 15192291.11.一种D-吡喃半乳糖化合物，其结构式(1)为式中：吡喃糖环是α-D-吡喃半乳糖，A选自其中Het1选自五元或六元杂芳环，任选被选自Br；F；Cl；CN；NR19R20，其中R19和R20独立地选自H、C1-3烷基、环丙基、异丙基、-C(＝O)-R21，其中R21选自H和C1-3烷基；任选被F取代的C1-3烷基；任选被F取代的环丙基；任选被F取代的异丙基；任选被F取代的O-环丙基；任选被F取代的O-异丙基；及任选被F取代的OC1-3烷基的基团取代；其中R1-R5独立地选自H、CN、NH2、F、任选被F取代的甲基，及任选被F取代的OCH3；其中R6选自C1-6烷基，其任选被卤素、支链C3-6烷基和C3-7环烷基取代；其中R7选自五元或六元杂芳环及苯基，所述五元或六元杂芳环任选被Br、F、Cl、任选被F取代的甲基，及任选被F取代的OCH3取代，所述苯基任选被选自Br、F、Cl、任选被F取代的甲基，及任选被F取代的OCH3的基团取代；其中R8-R12独立地选自H、F、任选被F取代的甲基，及任选被F取代的OCH3；其中R13选自五元或六元杂芳环或芳基(如苯基或萘基)，所述五元或六元杂芳环任选被选自H、OH、F、任选被F取代的甲基、及任选被F取代的OCH3的基团取代，所述芳基任选被选自H、OH、F、任选被F取代的甲基，及任选被F取代的OCH3的基团取代；X选自S、SO、SO2、O、C＝O，和CR7R8，其中R7和R8独立地选自氢、OH或卤素；其中R27选自C1-6烷基、支链C3-6烷基、C1-6烷氧基及支链C3-6烷氧基；B选自a)五元或六元杂芳环取代的C1-6烷基或支链C3-6烷基，所述五元或六元杂芳环任选被选自CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R14-CONH-的取代基取代，其中R14选自C1-3烷基和环丙基；或苯基取代的C1-6烷基，所述苯基任选被下述取代基取代：CN、卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH，和R15-CONH-，其中R15选自C1-3烷基和环丙基；b)芳基，如苯基或萘基，任选被下述基团取代：卤素；CN；-COOH；-CONR22R23，其中R22和R23独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；任选被F取代的C1-3烷基；任选被F取代的环丙基；任选被F取代的异丙基；任选被F取代的OC1-3烷基；任选被F取代的O-环丙基；任选被F取代的O-异丙基；NR28R29，其中R28和R29独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；及R16-CONH，其中R16选自C1-3烷基和环丙基；c)C5-7环烷基，任选被下述取代基取代：卤素、CN、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH，及R17-CONH-，其中R17选自C1-3烷基和环丙基；及d)杂环，如杂芳基或杂环烷基，任选被下述基团取代：卤素；CN；-COOH；-CONR24R25，其中R24和R25独立地选自H、C1-3烷基、环丙基和异丙基；任选被F取代的C1-3烷基；任选被F取代的环丙基；任选被F取代的异丙基；任选被F取代的OC1-3烷基；任选被F取代的O-环丙基；任选被F取代的O-异丙基；NR30R31，其中R30和R31独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；OH；和R18-CONH-，其中R18选自C1-3烷基和环丙基；e)C1-6烷基或支链C3-6烷基；或它们药学上可接受的盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自结构式2，其中R1-R5独立地选自H、F、任选被F取代的甲基和任选被F取代的OCH3。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中A选自结构式2，其中R1和R5选自H以及R2-R4选自F，或其中R1-R5都是F，或其中R2和R3是F以及R1、R4和R5是H，或其中R2和R4是F以及R1、R3和R5是H，或其中R2是F以及R1和R3-R5是H，或其中R2和R4是F，R3是OCH3，及R1和R5是H。4.根据权利要求1所述的方法，其中A选自结构式3，其中Het1选自六元杂芳环，任选被选自Br、F和Cl的基团取代。5.根据权利要求1或4所述的化合物，其中A选自结构式3，其中Het1选自被F，如3F，取代的吡啶基。6.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自结构式4，其中R6选自任选被卤素取代的C1-6烷基以及支链C3-6烷基，如CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、异丙基，和CH2CF3。7.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自结构式5，其中R7选自苯基，任选被选自Br、F、Cl、任选被F取代的甲基()和任选被F取代的OCH3的基团取代。8.根据权利要求1或7所述的化合物，其中A选自结构式5，其中R7选自被Cl取代的苯基。9.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自结构式6，其中R8-R12独立地选自H和F。10.根据权利要求1或10所述的化合物，其中A选自结构式6，其中R8-R12是H，或其中R10-R11是F，以及R8、R9和R12是H。11.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自结构式7，其中R13是芳基，如苯基或萘基，任选被选自F的基团取代。12.根据权利要求1或11所述的化合物，其中A选自结构式7，其中R13是苯基，任选被1个、2个或3个F取代。13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中A选自结构式8，其中R27选自C1-6烷基、支链C3-6烷基、C1-6烷氧基和支链C3-6烷氧基。14.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中X选自S、SO、SO2和O，如S、SO和SO2。15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中B选自被苯基取代的C1-6烷基，其中所述苯基任选被选自Br、F、Cl、任选被F取代的甲基，及任选被F取代的OCH3的基团取代。16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中B选自被苯基取代的C1-6烷基，所述苯基任选被Cl取代，如苄基、-CH2-CH2-苯基、被1或2个Cl取代的苄基、被1个Cl取代的-CH2-CH2-苯基。17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中B选自C1-6烷基，如C1-4烷基，如乙基、丙基和丁基。18.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中B选自芳基，如苯基或萘基，任选被下述基团取代：卤素；CN；任选被F取代的甲基；任选被F取代的OCH3；任选被F取代的OCH2CH3；OH；R16-CONH-，其中R16选自C1-3烷基和环丙基；-COOH；NR28R29，其中R28和R29独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；及-CONH2。19.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中B选自萘基，任选被NR28R29取代，其中R28和R29独立地选自H、C1-3烷基和异丙基，如萘基和被N(CH3)2取代的萘基。20.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中B选自苯基或被1个、2个或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自CI、F、Br、I、CN、甲基、OH、CF3、OCH2CH3、OCH3、OCF3、COOH、CONH2和R16-CONH-，其中R16选自C1-3烷基，如甲基。21.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中B选自杂环，如杂芳基或杂环烷基，任选被选自下述基团取代：卤素；CN；任选被F取代的甲基；任选被F取代的OCH3；任选被F取代的OCH2CH3；OH；CONH2；NR30R31，其中R30和R31独立地选自H、C1-3烷基和异丙基；及R18-CONH-，其中R18选自C1-3烷基和环丙基。22.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中B选自吡啶基、噻吩基及哒嗪基，任选被选自CI、Br、CF3、OCH3、OH、NH2、CONH2和CN的基团取代。23.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中B选自C5-7环烷基，任选被选自下述的取代基取代：卤素、任选被F取代的甲基、任选被F取代的OCH3、任选被F取代的OCH2CH3、OH和R17-CONH-，其中R17选自C1-3烷基和环丙基。24.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中B是环己基或被选自卤素，如2F的取代基取代的环己基。25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物，选自3,4-二甲基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、3-溴苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、3-乙氧基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、4-吡啶基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、2，4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、4-乙酰苯胺基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、4-甲氧基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、2，3-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、苄基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、3-甲氧基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、2-萘基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、3-甲基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、3-(三氟甲基)苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、4-溴苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、3,5-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、2,6-二甲基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、1-萘基3-脱氧-1-硫代-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、3-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、3-(三氟甲氧基)苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、2-吡啶基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、4-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、3,4-二氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基砜、4-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖基亚砜、苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、3-氯-4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、4-甲苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、4-氟苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、4-三氟甲氧基苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1-硫代-α-D-吡喃半乳糖苷、苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-α-D-吡喃半乳糖苷、3-氯苯基3-脱氧-3-[4-(3,4,5-三氟苯基)-1H-1,...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·布里默特，R·约翰森，H·莱弗勒，U·尼尔松，F·塞特贝里，
申请(专利权)人：格莱克特生物技术公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK