新型取代的吲唑、其制备方法、包含其的药物制剂及其用于制备药物的用途技术

本发明专利技术涉及新的取代的吲唑、其制备方法、其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途、其用于制备治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是用于治疗和/或预防子宫内膜异位症，以及与子宫内膜异位症相关的疼痛和其他与子宫内膜异位症相关的症状，例如痛经、交媾困难、排尿困难和大便困难、淋巴瘤、类风湿性关节炎、脊椎关节炎(特别是牛皮癣性脊椎关节炎和别赫捷列夫(Bekhterev's)病)、红斑狼疮、多发性硬化、黄斑变性、COPD、痛风、脂肪肝疾病、胰岛素抵抗、肿瘤疾病和银屑病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型取代的吲唑、其制备方法、包含其的药物制剂及其用于制备药物的用途本专利技术涉及新的取代的吲唑、其制备方法、用于制备该新的化合物的中间体、新的取代的吲唑用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，所述疾病特别是增殖性疾病、自身免疫性疾病、代谢和炎性疾病，例如类风湿性关节炎、脊椎关节炎(特别是牛皮癣性脊椎关节炎和别赫捷列夫氏病(Bekhterev'sdisease))、慢性阻塞性肺疾病(缩写:COPD)、多发性硬化、系统性红斑狼疮、痛风、代谢综合征、脂肪肝肝炎、胰岛素抵抗、子宫内膜异位症和炎症诱发性疼痛或慢性疼痛，以及淋巴瘤。本专利技术涉及抑制白细胞介素-1-受体相关激酶4(IRAK4)的通式(I)的新的取代的吲唑。人IRAK4(白细胞介素-1-受体相关激酶4)在激活免疫系统中起重要作用。因此，该激酶是用于开发炎症抑制物质的重要的治疗靶分子。IRAK4由许多细胞表达并介导以下受体的信号转导：Toll样受体(TLR)(TLR3除外)，以及由IL-1R(受体)、IL-18R、IL-33R和IL-36R组成的白细胞介素(IL)-1β家族受体(Janeway和Medzhitov,Annu.Rev.Immunol.,2002；Dinarello,Annu.Rev.Immunol.,2009；Flannery和Bowie,BiochemicalPharmacology,2010)。IRAK4缺失的小鼠和IRAK4缺失的患者人细胞均对TLR(TLR3除外)和IL-1β家族的刺激不起反应(Suzuki,Suzuki等人，Nature,2002；Davidson,Currie等人，TheJournalofImmunology,2006；Ku,vonBernuth等人，JEM,2007；Kim,Staschke等人，JEM,2007)。TLR配体或IL-1β家族配体与各自受体的结合导致MyD88[髓细胞分化初次应答基因(88)]募集并结合至受体。从而，MyD88与IRAK4相互作用，导致形成活性复合物，所述活性复合物与激酶IRAK1或IRAK2相互作用并将其激活(Kollewe,Mackensen等人，JournalofBiologicalChemistry,2004；Precious等人，J.Biol.Chem.,2009)。由此，将NF(核因子)-κB信号途径和MAPK(促分裂原活化蛋白激酶)信号途径激活(Wang,Deng等人，Nature,2001)。NF-κB信号途径和MAPK信号途径两者的激活产生与不同的免疫过程相关的过程。例如，存在增多的多种炎症信号分子和酶(如细胞因子、趋化因子和COX-2(环加氧酶-2))的表达，以及增强的炎症相关基因(例如COX-2、IL-6(白细胞介素-6)、IL-8)的mRNA稳定性(Holtmann,Enninga等人，JournalofBiologicalChemistry,2001；Datta,Novotny等人，TheJournalofImmunology,2004)。此外，这些过程可伴随有某些细胞类型(例如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、T细胞和B细胞)的增殖和分化(Wan,Chi等人，NatImmunol,2006；McGettrickandJ.O'Neill,BritishJournalofHaematology,2007)。IRAK4在各种炎症性疾病的病理学中的核心作用已通过直接比较野生型(WT)小鼠与具有激酶失活形式IRAK4(IRAK4KDKI)的遗传修饰动物而示出。在多发性硬化、动脉粥样硬化、心肌梗死和阿尔茨海默氏病动物模型中，IRAK4KDKI动物具有改善的临床表现(Rekhter,Staschke等人，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunication,2008；Maekawa,Mizue等人，Circulation,2009；Staschke,Dong等人，TheJournalofImmunology,2009；Kim,Febbraio等人，TheJournalofImmunology,2011；Cameron,Tse等人，TheJournalofNeuroscience,2012)。此外，已发现，在动物模型中IRAK4的缺失通过改善抗病毒反应并同时降低全身炎症而防止病毒诱导的心肌炎(Valaperti,Nishii等人，Circulation,2013)。还已表明IRAK4的表达与伏格特-小柳-原田综合征(Vogt-Koyanagi-Haradasyndrome)的疾病活性相关(Sun,Yang等人，PLoSONE,2014)。此外，已显示IRAK4与通过浆细胞样树突细胞的免疫复合物介导的IFNα(干扰素α)产生(系统性红斑狼疮(SLE)发病中的关键过程)高度相关(Chiang等人，TheJournalofImmunology,2010)。此外，信号途径与肥胖相关(Ahmad,R.,P.Shihab等人，Diabetology&MetabolicSyndrome,2015)。除了IRAK4在先天免疫性中的关键作用，也存在这样的暗示：IRAK4影响Th17T细胞(适应性免疫的成员)的分化。在IRAK4激酶活性缺失情况下，与WT小鼠相比，有较少的IL-17-生成T细胞(Th17T细胞)产生。抑制IRAK4使得能够预防和/或治疗动脉粥样硬化、1型糖尿病、类风湿性关节炎、脊椎关节炎(特别是牛皮癣性脊椎关节炎和别克捷列夫氏病(Bekhterev'sdisease))、红斑狼疮、银屑病、白癜风、巨细胞动脉炎、慢性炎性肠道疾病和病毒性疾病，例如HIV(人免疫缺陷病毒)、肝炎病毒(Staschke等人，TheJournalofImmunology,2009；Marquez等人，AnnRheumDis,2014；Zambrano-Zaragoza等人，InternationalJournalofInflammation,2014；Wang等人，ExperimentalandTherapeuticMedicine,2015；Ciccia等人，Rheumatology,2015)。由于IRAK4在TLR(TLR3除外)的和IL-1受体家族的MyD88-介导信号级联中的核心作用，抑制IRAK4可以用于预防和/或治疗由所述受体介导的疾病。TLR和IL-1受体家族的成员与以下疾病的发病机理相关：类风湿性关节炎、银屑病、关节炎、重症肌无力、脉管炎(例如贝切特氏病(Behcet’sdisease)、多血管炎肉芽肿病和巨细胞动脉炎肉芽肿病)、胰腺炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎和多肌盐、代谢综合征包括例如胰岛素抵抗、高血压、异常脂蛋白血症和肥胖、糖尿病(1型和2型)、糖尿病肾病、骨关节炎、斯耶格伦氏综合征(syndrome)和败血症(Yang,Tuzun等人，JImmunol,2005；Candia,Marquez等人，TheJournalofRheumatology,2007；Scanzello,Plaas等人，CurrOpinRheumatol,2008；Deng,Ma-Krupa等人，CircRes,本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物，及其非对映异构体、对映异构体、代谢物、盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.26 EP 14195032.91.通式(I)的化合物，及其非对映异构体、对映异构体、代谢物、盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，其中：R1为C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基基团未被取代，或者被以下基团单取代或相同或不同地多取代：卤素、羟基、未取代的或单或多-卤素-取代的C3-C6-环烷基，或R6、R7SO2、R7SO或R8O基团，或选自以下的基团：其中＊代表基团至分子其余部分的键合位点；R2和R3总是具有相同的定义，均为氢或C1-C6-烷基；R4为卤素、氰基、未取代的C1-C6-烷基或者单取代的或相同或不同地多取代的C1-C6-烷基、或未取代的C3-C6-环烷基或者单取代的或相同或不同地多取代的C3-C6-环烷基，取代基选自卤素和羟基；R5为氢、卤素或未取代的或单或多-卤素-取代的C1-C6-烷基；R6为具有4至6个环原子的未取代的或者单-或二-甲基取代的单环饱和的杂环，其含有选自O、S、SO和SO2的杂原子或杂基；R7为C1-C6-烷基，其中，C1-C6-烷基基团未被取代，或被卤素、羟基或C3-C6-环烷基单取代或相同或不同地多取代，或R7为C3-C6-环烷基；R8为C1-C6-烷基，其中，C1-C6-烷基基团未被取代，或者被卤素单取代或相同或不同地多取代。2.权利要求1的化合物，其中R1为C1-C6-烷基，其中C1-C6-烷基基团未被取代，或者被氟、羟基或R6、R7SO2、R7SO或R8O基团单取代或相同或不同地多取代；R2和R3总是具有相同的定义，均为氢或C1-C3-烷基；R4为卤素、氰基或C1-C3-烷基，其中C1-C3-烷基基团未被取代，或者被卤素或羟基单取代或相同或不同地多取代；R5为氢、氟、氯或C1-C3-烷基；R6为氧杂环丁烷基或四氢呋喃基；R7为C1-C4-烷基，其中C1-C4-烷基基团未被取代，或者被羟基或环丙基单取代或被三个氟原子取代；R8为未取代的C1-C4-烷基或三氟取代的C1-C4-烷基。3.权利要求1或2的化合物，其中R4为二氟甲基、三氟甲基或甲基。4.权利要求1、2或3的化合物，其中R5为氢或氟。5.权利要求1、2、3或4的化合物，其中R2和R3均为氢或甲基。6.权利要求2的化合物，其中R1为C2-C6-烷基，其中C2-C6-烷基基团未被取代，或C2-C6-烷基基团为单-、二-或三氟取代，或C2-C6-烷基基团被羟基、R6、R7SO2或R8O单取代，或R1为氧杂环丁烷基取代的C1-C3-烷基基团；R2和R3总是具有相同的定义，均为氢或甲基；R4为未取代的C1-C3-烷基基团或单-或多-卤素取代的C1-C3-烷基基团，或被一个羟基取代的C1-C3-烷基基团，或被一个羟基和三个氟原子取代的C1-C3-烷基基团；R5为氢、氟或C1-C3-烷基；R7为C1-C3-烷基；R8为C1-C4-烷基，其中C1-C4-烷基基团是未取代的或单-、二-或三氟取代的。7.权利要求6的化合物，其中R1为被羟基或C1-C3-烷氧基或三氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基或三氟甲基取代的C2-C5-烷基基团，或为甲基-SO2-取代的C2-C4-烷基基团，或为氧杂环丁烷-3-基-取代的C1-C2-烷基基团；R2和R3总是具有相同的定义，均为氢或甲基；R4为甲基、乙基、三氟-C1-C3-烷基、二氟-C1-C3-烷基、羟甲基、1-羟乙基、2-羟基丙-2-基和2,2,2-三氟-1-羟乙基，R5为氢、氟或甲基。8.权利要求7的化合物，其中R1为4,4,4-三氟丁基、3-羟基-3-甲基丁基、3-羟基丁基、3-甲氧基丙基、3-羟基丙基、3-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-2,2-二甲基丙基、3-三氟甲氧基丙基、2-甲氧基乙基、2-羟乙基、2-(甲基磺酰基)乙基或3-(甲基磺酰基)丙基；R2和R3均为甲基或氢，R4为二氟甲基、三氟甲基或甲基R5为氢或氟。9.权利要求8的化合物，其中R1为3-羟基-3-甲基丁基、3-羟基丁基、3-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-2,2-二甲基丙基、3-(甲基磺酰基)丙基或2-(甲基磺酰基)乙基；R2和R3均为甲基；R4为二氟甲基或三氟甲基；R5为氢。10.权利要求8的化合物，其中R1为3-羟基-3-甲基丁基、3-羟基丁基、3-羟基-2-甲基丙基、3-羟基-2,2-二甲基丙基、3-(甲基磺酰基)丙基或2-(甲基磺酰基)乙基；R2和R3均为甲基；R4为甲基；R5为氟，其中R5在R4的邻位。11.权利要求1-10的化合物，如下：1)N-[6-(2-羟基丙-2-基)-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酰胺2)N-[6-(羟甲基)-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酰胺3)N-[6-(2-羟基丙-2-基)-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酰胺4)N-[6-(羟甲基)-2-(3-甲氧基丙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酰胺5)N-[2-(2-羟乙基)-6-(2-羟基丙-2-基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酰胺6)N-[6-(2-羟基丙-2-基)-2-(3-羟丙基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酰胺7)N-[2-(2-羟乙基)-6-(羟甲基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酰胺8)N-[6-(2-羟基丙-2-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酰胺9)N-[6-(羟甲基)-2-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-2H-吲唑-5-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-羧酰胺10)N-{6-(2-羟基丙-2-基)-2-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2H-吲唑-5-基}-6-...

【专利技术属性】
技术研发人员：U·博特，H·斯贝内切，N·施密特，R·努贝迈尔，U·伯默，J·冈瑟，H·施托伊贝尔，M·兰格，C·斯特格曼，A·萨特，A·劳施，C·弗里德里希，P·豪夫，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE