一种头孢替安盐酸盐晶体化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药领域，主要涉及一种头孢替安盐酸盐晶体化合物及其制备方法。本发明专利技术的一方面的头孢替安盐酸盐的晶型，其特征在于，所述头孢替安盐酸盐晶体化合物使用Cu‑Kɑ射线测量，得到的X‑射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为6.019°、11.542°、14.758°、16.699°、18.821°、19.100°、23.320°、23.521°、24.081°、26.101°、26.501°、30.160°、30.483°、31.700°、34.220°、34.502°、35.240°、38.020°处显示。本发明专利技术的头孢替安盐酸盐晶型样品纯度高，稳定性好，水分含量低，有机溶剂残留低，粒度分布均匀，流动性好，适合分装。本发明专利技术的方法生产过程收率高、简便易控。

A crystal compound of ceftazidime hydrochloride and its preparation method

The invention relates to the field of medicine, which mainly relates to a crystal compound of ceftazidime hydrochloride and a preparation method thereof. One aspect of the invention of cefotetan, crystal Ann hydrochloride, which is characterized in that the cefotiam hydrochloride crystal compounds using Cu K alpha ray measurement, the main characteristic peaks of X X-ray powder diffraction pattern obtained at 2 theta is 6.019 degrees and 11.542 degrees, 14.758 degrees, 16.699 degrees and 18.821 degrees 19.100 degrees and 23.320 degrees, 23.521 degrees, 24.081 degrees, 26.101 degrees, 26.501 degrees, 30.160 degrees, 30.483 degrees, 31.700 degrees, 34.220 degrees, 34.502 degrees, 35.240 degrees and 38.020 degrees at the show. The crystal sample of this hydrochloride hydrochloride has the advantages of high purity, good stability, low moisture content, low residual organic solvent, uniform particle size distribution and good fluidity, and is suitable for packing. The method has the advantages of high yield, simple and easy control.

【技术实现步骤摘要】
一种头孢替安盐酸盐晶体化合物及其制备方法
本专利技术涉及医药领域，主要涉及一种头孢替安盐酸盐晶体化合物及其制备方法。
技术介绍
头孢替安，又名(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐。其结构式为：头孢替安最早由日本武田药品工业株式会社研制开发，制品为二盐酸盐，并加有一定量的无水碳酸钠。常用其二盐酸盐，为白色或微黄色粉末；略有特异臭；加水即泡腾溶解生成近中性的透明溶液，略溶于乙醇，不溶于丙酮氯仿中。本品为第二代头孢菌素类抗生素。对革兰阳性菌的作用与头孢唑林相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。临床上应用本品治疗敏感菌所致下列感染：1、术后感染。2、烧伤感染。3、皮肤软组织感染：皮下脓肿、痈、疖等。4、骨和关节感染：骨髓炎、化脓性关节炎。5、呼吸系统感染：扁桃体炎(扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿)、支气管炎、支气管夸张合并感染、肺炎、肺化脓症、脓胸等。6、胆道感染：胆管炎、胆囊炎等。7、泌尿生殖系统感染：肾盂肾炎、膀胱炎、尿路炎、前列腺炎、子宫内膜炎、盆腔炎、子宫旁组织炎、附件炎、前庭大腺炎等。8、耳、鼻、喉感染：中耳炎、副鼻窦炎、鼻窦炎。9、其他：败血症、脑脊膜炎、腹膜炎等。目前，由于原研头孢替安盐酸盐产品对具体的结晶条件没有进行报道，对得到的头孢替安盐酸盐利用IR和NMR进行了表征，但未涉及产品晶型问题。由于头孢替安原料合成工艺的影响，非原研企业在生产头孢替安过程中普遍使用常规溶媒结晶对头孢替安粗品进行精制，在此过程中存在着晶体包裹有机溶媒的情况，造成最终产品的有机溶媒无法去除，溶剂残留超标，影响了产品的质量。为了去除残余有机溶媒，企业在生产过程中对溶媒结晶后的头孢替安精制品进行氮气增湿或用其它低沸点溶剂进行浆洗，这样不仅会导致生产时间延长，成本升高，而且头孢替安样品表面溶解变质，样品流动性变差，包裹的杂质也影响产品稳定性。而用其它低沸点溶剂进行浆洗则会重新引入其它非结晶溶媒残留，也会影响产品稳定性和样品流动性及增加生产成本。因此，由这种头孢替安盐酸盐制备的头孢替安制剂在生产和临床应用上存在诸多不安全因素，有必要对头孢替安盐酸盐的晶型进行研究。本专利技术公开了一种头孢替安盐酸盐化合物晶型及其制备方法。所述头孢替安盐酸盐晶体化合物使用Cu-Kɑ射线测量，得到的X-射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为6.019°、11.542°、14.758°、16.699°、18.821°、19.100°、23.320°、23.521°、24.081°、26.101°、26.501°、30.160°、30.483°、31.700°、34.220°、34.502°、35.240°、38.020°处显示。具体制备步骤如下：在整个结晶系统内，在特定的温度和压力条件下，在超临界流体、溶剂、混合器、析出器的共同作用下，完成萃取、结晶和干燥的过程，实现头孢替安盐酸盐的重结晶。由于超临界流体萃取多元混合系中有机溶剂与溶质，改变物质成分在有机溶剂与超临界流体中的溶解特性，使溶质结晶析出，从而实现有效物质的一次性结晶，获得高纯度产品。因此本专利技术的头孢替安盐酸盐晶型样品纯度高，稳定性好，水分含量低，有机溶剂残留低，粒度分布均匀，流动性好，适合分装。本专利技术的方法生产过程收率高、简便易控。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种头孢替安盐酸盐晶型化合物及其制备方法，可以解决普通溶媒结晶存在的溶媒残留问题及避免由此带来的一系列后续产品质量问题，该方法安全可靠，后处理简单容易，能有效地提高产品的质量，为头孢替安药品的临床应用提供了安全保障。为实现本专利技术的目的，本专利技术的一方面在于提供一种头孢替安盐酸盐的晶型。本专利技术的另一方面在于提供一种制备本专利技术头孢替安晶型样品的方法。本专利技术的一方面的头孢替安盐酸盐的晶型，其特征在于，所述头孢替安盐酸盐晶体化合物使用Cu-Kɑ射线测量，得到的X-射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为6.019°、11.542°、14.758°、16.699°、18.821°、19.100°、23.320°、23.521°、24.081°、26.101°、26.501°、30.160°、30.483°、31.700°、34.220°、34.502°、35.240°、38.020°处显示。本专利技术的技术方案是根据超临界流体萃取技术结晶原理，首先利用超临界流体在混合器中萃取头孢替安粗品溶液中的有机溶剂和溶于有机溶剂的杂质；通过调节压力和温度，在析出器中对头孢替安盐酸盐溶液进行结晶分离。本专利技术的特征在于利用超临界流体萃取多元混合系中的有机溶剂与溶质，改变物质成分在有机溶剂与超临界流体中的溶解特性，使溶质结晶析出。从而实现有效物质的一次性结晶，并获得高纯度产品。该技术集萃取、结晶、干燥于一体，具有分离效率高、无溶剂残留等优点。根据本专利技术的另一方面，本专利技术的头孢替安盐酸盐晶型样品可通过下述方法获得：在整个结晶系统内，在特定的温度和压力条件下，在超临界流体、溶剂、混合器、析出器的共同作用下，完成萃取、结晶和干燥的过程，实现头孢替安盐酸盐的重结晶。上述溶剂可用甲醇、水、DMSO、DMF或这几种溶剂的混合，优选85％甲醇/水，因为其在超临界CO2流体中的分配系数大于头孢替安的分配系数；超临界流体介质可用CO2、烷烃、烯烃等，优选CO2。具体步骤如下：(1)、在储液罐中加入300～700g85％甲醇/水的混合溶剂，加入头孢替安盐酸盐粗品1mol，控制温度20～50℃，搅拌使其溶解；(2)、用平流泵将储液罐中的混合液泵入混合器中，用高压液体泵泵入CO2超临界流体至5～30Mpa，20～50℃搅拌，并保持该压力和温度10～30分钟，关闭高压泵；(3)、在析出器内放置晶种0.6～8g，开启快速接口，使混合器中的液体完全进入析出器内，关闭快速接口；(4)、调节结晶池内的压力为5～20Mpa，温度10～30℃，保持温度压力30～90分钟；(5)、待系统降温降压，50℃减压干燥得头孢替安盐酸盐结晶。优选方案如下：(1)、在储液罐中加入500g85％甲醇/水的混合溶剂，加入头孢替安盐酸盐粗品1mol，控制温度30℃，搅拌使其溶解；(2)、用平流泵将储液罐中的混合液泵入混合器中，用高压液体泵泵入CO2超临界流体至20Mpa，30℃搅拌，并保持该压力和温度15分钟，关闭高压泵；(3)、在析出器内放置晶种6g，开启快速接口，使混合器中的液体完全进入析出器内，关闭快速接口；(4)、调节结晶池内的压力为10Mpa，温度20℃，保持温度压力60分钟；(5)、待系统降温降压，50℃减压干燥得头孢替安盐酸盐结晶。本专利技术的头孢替安盐酸盐晶型样品纯度高，稳定性好，水分含量低，有机溶剂残留低，粒度分布均匀，流动性好，适合分本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢替安盐酸盐晶体化合物，其特征在于：所述头孢替安盐酸盐晶体化合物使用Cu‑Kɑ射线测量，得到的X‑射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为6.019°、11.542°、14.758°、16.699°、18.821°、19.100°、23.320°、23.521°、24.081°、26.101°、26.501°、30.160°、30.483°、31.700°、34.220°、34.502°、35.240°、38.020°处显示。

【技术特征摘要】
1.一种头孢替安盐酸盐晶体化合物，其特征在于：所述头孢替安盐酸盐晶体化合物使用Cu-Kɑ射线测量，得到的X-射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为6.019°、11.542°、14.758°、16.699°、18.821°、19.100°、23.320°、23.521°、24.081°、26.101°、26.501°、30.160°、30.483°、31.700°、34.220°、34.502°、35.240°、38.020°处显示。2.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐晶体化合物，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。3.权利要求1所述的头孢替安盐酸盐晶体化合物的制备方法，其特征在于：在整个结晶系统内，在特定的温度和压力条件下，在超临界流体、溶剂、混合器、析出器的共同作用下，完成萃取、结晶和干燥的过程，实现头孢替安盐酸盐的重结晶。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述溶剂为甲醇、水、DMSO、DMF或这几种溶剂的任意混合；所述超临界流体介质为CO2、烷烃或烯烃。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述溶剂为85％甲醇/水；超临界流体介质为CO2。6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：具体步骤如下：(1)、在储液罐中加入300～700g85％甲醇/水的混合溶剂，加入头孢替安盐酸盐粗品1mol，控制温度20～50℃，搅拌使其溶解；(2)、用平流泵将储液罐中的混合液泵入混合器中，用高压液体泵泵入CO2超临界流体至5～30Mpa，20～50℃...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶天健，陈鑫，陈识峰，蔡翔，金彬书，
申请(专利权)人：浙江永宁药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33