头孢替安盐酸盐晶体化合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及医药领域，主要涉及头孢替安盐酸盐晶体化合物及其制备方法。一种头孢替安盐酸盐晶体化合物，所述头孢替安盐酸盐晶体化合物使用Cu‑Kɑ射线测量，得到的X‑射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为7.919°、11.361°、15.879°、18.341°、18.659°、19.159°、19.961°、21.922°、22.180°、22.682°、22.858°、23.883°、24.559°、26.197°、27.078°、27.339°、28.959°、29.380°、29.659°、31.061°、32.520°、33.021°、36.379°处显示。本发明专利技术的头孢替安盐酸盐晶型样品纯度高，稳定性好，水分含量低，有机溶剂残留低，流动性好，适合分装。本发明专利技术的方法生产过程收率高、简便易控、制备成本低廉、安全可靠，适合大规模生产。

Crystal compound of ceftazidime hydrochloride and its preparation method

The present invention relates to the field of medicine, mainly relating to the crystal compound of ceftazidime hydrochloride and its preparation method. A cefotiam hydrochloride crystalline compound, the cefotiam hydrochloride crystal compounds using Cu K alpha ray measurement, the main characteristic peaks of X X-ray powder diffraction pattern obtained at 2 theta 7.919 degrees and 11.361 degrees, 15.879 degrees, 18.341 degrees, 18.659 degrees, 19.159 degrees, 19.961 degrees and 21.922 degrees 22.180 degrees and 22.682 degrees, 22.858 degrees, 23.883 degrees, 24.559 degrees, 26.197 degrees, 27.078 degrees, 27.339 degrees, 28.959 degrees, 29.380 degrees, 29.659 degrees, 31.061 degrees, 32.520 degrees, 33.021 degrees and 36.379 degrees at the show. The crystal sample of this hydrochloride hydrochloride has the advantages of high purity, good stability, low moisture content, low residual organic solvent and good fluidity, and is suitable for packing. The method of the invention has the advantages of high yield, simple and easy control, low preparation cost, safety and reliability, and is suitable for large-scale production.

【技术实现步骤摘要】
头孢替安盐酸盐晶体化合物及其制备方法
本专利技术涉及医药领域，主要涉及头孢替安盐酸盐晶体化合物及其制备方法。
技术介绍
头孢替安，又名(6R-反式)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]-3-[[[1-[(2-(二甲氨基)乙基]-1H-四唑-5-基]硫代甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二盐酸盐。其结构式为：头孢替安最早由日本武田药品工业株式会社研制开发，制品为二盐酸盐，并加有一定量的无水碳酸钠。常用其二盐酸盐，为白色或微黄色粉末；略有特异臭；加水即泡腾溶解生成近中性的透明溶液，略溶于乙醇，不溶于丙酮氯仿中。本品为第二代头孢菌素类抗生素。对革兰阳性菌的作用与头孢唑林相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌等作用较优，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。临床上应用本品治疗敏感菌所致下列感染：1、术后感染。2、烧伤感染。3、皮肤软组织感染：皮下脓肿、痈、疖等。4、骨和关节感染：骨髓炎、化脓性关节炎。5、呼吸系统感染：扁桃体炎(扁桃体周围炎、扁桃体周围脓肿)、支气管炎、支气管夸张合并感染、肺炎、肺化脓症、脓胸等。6、胆道感染：胆管炎、胆囊炎等。7、泌尿生殖系统感染：肾盂肾炎、膀胱炎、尿路炎、前列腺炎、子宫内膜炎、盆腔炎、子宫旁组织炎、附件炎、前庭大腺炎等。8、耳、鼻、喉感染：中耳炎、副鼻窦炎、鼻窦炎。9、其他：败血症、脑脊膜炎、腹膜炎等。目前，由于原研头孢替安盐酸盐产品对具体的结晶条件没有进行报道，对得到的头孢替安盐酸盐利用IR和NMR进行了表征，但未涉及产品晶型问题。非原研企业在生产头孢替安过程中普遍使用常规溶媒结晶对头孢替安粗品进行精制，在此过程中存在着晶体包裹有机溶媒的情况，造成最终产品的有机溶媒无法去除，溶剂残留超标，影响了产品的质量。为了去除残余有机溶媒，企业在生产过程中对溶媒结晶后的头孢替安精制品进行氮气增湿或用其它低沸点溶剂进行浆洗，这样不仅会导致生产时间延长，成本升高，而且头孢替安样品表面溶解变质，样品流动性变差，包裹的杂质也影响产品稳定性。而用其它低沸点溶剂进行浆洗则会重新引入其它非结晶溶媒残留，也会影响产品稳定性和样品流动性及增加生产成本。因此，由这种头孢替安盐酸盐制备的头孢替安制剂在生产和临床应用上存在诸多不安全因素，有必要对头孢替安盐酸盐的晶型进行研究。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种头孢替安盐酸盐晶型化合物及其制备方法，可以解决普通溶媒结晶存在的溶媒残留问题及避免由此带来的一系列后续产品质量问题，该方法安全可靠，后处理简单容易，能有效地提高产品的质量，为头孢替安药品的临床应用提供了安全保障。为实现本专利技术的目的，本专利技术的一方面在于提供一种头孢替安盐酸盐的晶型。一种头孢替安盐酸盐晶体化合物，所述头孢替安盐酸盐晶体化合物使用Cu-Kɑ射线测量，得到的X-射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为7.919°、11.361°、15.879°、18.341°、18.659°、19.159°、19.961°、21.922°、22.180°、22.682°、22.858°、23.883°、24.559°、26.197°、27.078°、27.339°、28.959°、29.380°、29.659°、31.061°、32.520°、33.021°、36.379°处显示。优选的，其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。本专利技术的另一方面在于提供一种制备本专利技术头孢替安晶型样品的方法。本专利技术的头孢替安盐酸盐晶型样品可通过下述方法获得：将头孢替安盐酸盐粗品溶于甲醇中，将盐酸和结晶用有机溶剂加入得到的有机相中，将其放在超声波条件下结晶，最后过滤得头孢替安盐酸盐。上述溶剂可用甲醇、DMF、DMSO或这几种溶剂的混合，优选甲醇；酸可用盐酸、硫酸，优选盐酸；析晶溶剂可用乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、异丙醚、乙醇或这几溶剂的混合，优选乙酸乙酯。具体步骤如下：在5000mL烧瓶中，将1mol头孢替安盐酸盐粗品溶于1000～1400mL甲醇中，0～25℃下加入浓盐酸100～200mL和乙酸乙酯300～900ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为0～30℃，开启超声波引晶10～60min，超声波频率为25～100KHz，之后再搅拌10～60min，然后往烧瓶中缓慢加入300～900mL乙酸乙酯，控制温度为0～25℃析晶1～3h后，过滤，乙酸乙酯各500mL浆洗滤饼2遍，15～45℃真空烘料30min，然后升至45～70℃真空烘料2h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物。优选方案如下：在5000mL烧瓶中，将1mol头孢替安盐酸盐粗品溶于1200mL甲醇中，8℃下加入浓盐酸150mL和乙酸乙酯600ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为23℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入600mL乙酸乙酯，控制温度为8℃析晶2h后，过滤，乙酸乙酯各500mL浆洗滤饼2遍，25℃真空烘料30min，然后升至50℃真空烘料2h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物。本专利技术针对头孢替安盐酸盐工业结晶中存在的问题，在头孢替安常规结晶体系丙酮-水溶液中由于其容易吸水、粘度大，使其自发成核困难，强行析出容易包裹溶媒残留，利用超声波的声波辐照具有强烈的定向效应，有补充和加强形成临界晶核所需的波动作用，能加速起晶过程，促发了其成核，可快速生成晶核，达到不加入晶种引晶就能迅速起晶的效果；同时超声波在液体介质中可使介质中的质点获得很大的加速度，会产生空化作用，可防止晶体生长时存在聚结的情况，晶体粒径分布均匀。因此本专利技术的头孢替安盐酸盐晶型样品纯度高，稳定性好，水分含量低，有机溶剂残留低，流动性好，适合分装。本专利技术的方法生产过程收率高、简便易控、制备成本低廉、安全可靠，适合大规模生产。附图说明图1本专利技术头孢替安盐酸盐的粉末X-射线衍射图。纵坐标轴表示衍射强度(cps)，横坐标轴表示衍射角(2θ)。图2本专利技术头孢替安盐酸盐的粉末X-射线衍射图谱数据。图3本专利技术头孢替安盐酸盐的HPLC图谱。图4本专利技术头孢替安盐酸盐的红外图谱。具体实施方式下面再以实施例方式对本专利技术作进一步说明，给出本专利技术的实施细节，但并不是旨在限定本专利技术的保护范围。实施例1在5000mL烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于1200mL甲醇中，8℃下加入浓盐酸150mL和乙酸乙酯600ml，将烧瓶放置于超声波发生槽中，控制温度为23℃，开启超声波引晶30min，超声波频率为50KHz，之后再搅拌30min，然后往烧瓶中缓慢加入600mL乙酸乙酯，控制温度为8℃析晶2h后，过滤，乙酸乙酯各500mL浆洗滤饼2遍，25℃真空烘料30min，然后升至50℃真空烘料2h，得头孢替安盐酸盐晶型化合物555g，收率98.8％。实施例2在5000mL烧瓶中，将562g(1mol)头孢替安盐酸盐粗品溶于1200mLDMF中，8℃下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种头孢替安盐酸盐晶体化合物，其特征在于：所述头孢替安盐酸盐晶体化合物使用Cu‑Kɑ射线测量，得到X‑射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为7.919°、11.361°、15.879°、18.341°、18.659°、19.159°、19.961°、21.922°、22.180°、22.682°、22.858°、23.883°、24.559°、26.197°、27.078°、27.339°、28.959°、29.380°、29.659°、31.061°、32.520°、33.021°、36.379°处显示。

【技术特征摘要】
1.一种头孢替安盐酸盐晶体化合物，其特征在于：所述头孢替安盐酸盐晶体化合物使用Cu-Kɑ射线测量，得到X-射线粉末衍射图中主要特征峰在2θ为7.919°、11.361°、15.879°、18.341°、18.659°、19.159°、19.961°、21.922°、22.180°、22.682°、22.858°、23.883°、24.559°、26.197°、27.078°、27.339°、28.959°、29.380°、29.659°、31.061°、32.520°、33.021°、36.379°处显示。2.根据权利要求1所述的头孢替安盐酸盐晶体化合物，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱如图1所示。3.权利要求1所述的头孢替安盐酸盐晶体化合物的制备方法，其特征在于：将头孢替安盐酸盐粗品溶于溶剂中，将酸和结晶用有机溶剂加入得到的有机相中，将其放在超声波条件下结晶，最后过滤得头孢替安盐酸盐。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述溶剂为甲醇、DMF、DMSO或这几种溶剂的任意混合；所述酸为盐酸、硫酸；所述结晶用有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、异丙醚、乙醇或这几溶剂的任意混合。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述溶剂为甲醇；...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶天健，陈鑫，陈识峰，蔡翔，金彬书，
申请(专利权)人：浙江永宁药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33