喷雾剂以及喷雾组件制造技术

本发明专利技术涉及喷雾剂以及喷雾组件，具体地，提供了一种喷雾剂，其活性成分为福莫特罗或其异构体、或其水合物、或其盐、或其异构体的盐，其中，所述喷雾剂中粒度分布为1.0μm‑6.0μm的粒子比例占60％以上。该新型喷雾剂，雾化后的福莫特罗或阿福特罗绝大部分进入肺部，减少药物在口腔和咽部沉积，提高药物的利用度；同时，该喷雾剂中不使用抛射剂，环境友好，且减少了患者使用过程中的不适感和降低安全风险。

Sprays and spray assemblies

The invention relates to a spray and spray components, in particular, provides a spray, the active ingredient of formoterol or isomers thereof, or a hydrate thereof, or salt thereof, or its isomer of salt, the particle size distribution of 1.0 m 6.0 m the spray accounted for more than 60% specific cases. The new type of spray atomization, after formoterol or Fu clenbuterol most into the lungs, reducing the drug in the oral and pharyngeal deposition, increase the use of drugs; at the same time, the spray is not used in aerosol, environmentally friendly, and reduce the patients in the process of using the discomfort and reduce security risks.

【技术实现步骤摘要】
喷雾剂以及喷雾组件
本专利技术涉及医药制剂领域，具体涉及喷雾剂以及喷雾组件。
技术介绍
β2-肾上腺受体激动剂具有很强的促进支气管扩张作用，从而成为多年来治疗哮喘的一线药物。β2-肾上腺素受体激动药作用机制为通过刺激细胞腺苷环化酶，后者催化三磷酸腺苷转化成3'-5'-环-磷酸腺苷，使支气管平滑肌舒张，并抑制细胞(特别是肥大细胞)释放炎症介质。福莫特罗是由肾上腺素衍生的N—酰苯胺，是一个选择性β2-肾上腺素能受体激动剂。对于可逆性阻塞性呼吸疾病的患者来说，福莫特罗具有支气管扩张的效果。而阿福特罗是福莫特罗的(R，R)对映异构体，是一种选择性的长效β2-肾上腺受体激动剂，其药效为福莫特罗消旋体的2倍，为(S，S)对映异构体的1000倍。现有吸入制剂大致可分为三种类型：供吸入液体制剂(Nebulization)，含抛射剂气溶胶(MDIs)，干粉吸入剂(DPIs)。Nebulization需要特定的雾化装置使液体雾化，使用不方便，并且其雾化效率低，重现性差，雾化耗时长，使用过后仪器需要清洗，细菌污染风险大。MDIs需要使用氢氟烷烃(HFA)做抛射剂，会污染环境；由于MDIs喷出药物的速度极快，患者难以在喷出药物时有效的将药物吸入肺部，这导致进入肺部的药物仅为喷出量的10％至20％，并且每次吸入药物量变异大；此外MDIs吸入设备使用不当会使气溶胶内药物颗粒在口腔和咽部大量沉积，也使进入肺部的药物量大大减少。DPIs在喷出药物后由吸入气流将药物与载体分离后进入肺部，吸入气流还决定气溶胶的粒度大小。由于患者之间呼吸气流量及速度差异较大，导致DPIs给药剂量个体差异大；并且进入肺部的药物量也非常低。CN1187044C虽然公开了二种可储存的含福莫特罗的活性物质浓縮液，但使用不方便，需稀释后才可使用。CN1638730A公开了一种福莫特罗超细制剂，该专利技术提供了一种通过加压计量吸入器(pMDIs)给药的气溶胶制剂，包括活性成分福莫特罗、推进剂HFA和适量的助溶剂，其中所述活性成分完全溶解在推进剂-助溶剂体系中。但气溶胶制剂含抛射剂HFA，可污染环境和刺激呼吸道。CN101342155A公开了一种(R，R)-福莫特罗吸入粉雾剂及其制备方法，该专利技术提供了一种由载体微粉和(R，R)-福莫特罗的载药微粉组成的吸入粉雾剂。但吸入粉雾剂存在流动性较差，，且吸入气流不一致导致个体差异大等问题。
技术实现思路
现有的福莫特罗制剂有气雾剂、干粉和供吸入用溶液。但是气雾剂存在以下缺陷：1)含有氢氟烷烃作为抛射剂，污染环境；2)生物利用度低。而干粉吸入剂的流动性较差，且患者之间呼吸气流量及速度差异较大，导致DPIs给药剂量个体差异大。目前上市的阿福特罗供吸入用溶液，为单次给药，雾化效率低，易染菌，雾化耗时长，患者在使用时不方便。本专利技术旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。根据本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种喷雾剂。根据本专利技术的实施例，所述喷雾的活性成分为福莫特罗或其异构体、或其水合物、或其盐、或其异构体的盐，根据本专利技术的一些实施例，其活性成分为阿福特罗或酒石酸阿福特罗，根据本专利技术的一些实施例，其活性成分为福莫特罗、富马酸福莫特罗或者富马酸福莫特罗二水合物，其中，所述喷雾剂中粒度分布为1.0μm-6.0μm的粒子比例占60％以上。本专利技术提供了一种新型喷雾剂，相比于现有技术，雾滴的粒度分布更均匀，范围更窄，有效粒子的比例更高，便于患者吸收，雾化后的福莫特罗或阿福特罗绝大部分进入肺部，减少药物在口腔和咽部沉积，提高药物的利用度；同时，该喷雾剂中不使用抛射剂，环境友好，且减少了患者使用过程中的不适感和降低安全风险；进一步地，该喷雾剂可多次取用给药，解决Nebulization只能单次给药，雾化效率低，使用不方便，易染菌等问题，并可以改善MDIs、DPIs药物进入肺部的量少，个体差异大的问题。根据本专利技术的实施例，上述喷雾剂还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：根据本专利技术的实施例，所述活性成分为阿福特罗。根据本专利技术的实施例，所述活性成分为酒石酸阿福特罗。根据本专利技术的实施例，所述喷雾剂中粒度分布为1.0μm-10.0μm的粒子占90％以上。从而雾化后的酒石酸阿福特罗绝大部分进入肺部，减少药物在口腔和咽部沉积，进一步地提高药物的利用度。根据本专利技术的实施例，所述活性成分为富马酸福莫特罗或富马酸福莫特罗水合物。根据本专利技术的实施例，所述活性成分为富马酸福莫特罗二水合物。根据本专利技术的实施例，所述喷雾剂中雾化的粒度分布有49.89％-61.30％在最佳的质量空气动力学粒度分布范围。从而使得雾化后的富马酸福莫特罗或富马酸福莫特罗二水合物绝大部分进入肺部，减少药物在口腔和咽部沉积，进一步地提高药物的利用度。根据本专利技术的实施例，喷雾剂中粒度为1.0μm-6.0μm的粒子占73.63％以上；任选地，喷雾剂中粒度分布为1.0μm-10.0μm的粒子占95.31％以上。从而使得雾化后的富马酸福莫特罗或富马酸福莫特罗二水合物绝大部分进入肺部，减少药物在口腔和咽部沉积，进一步地提高药物的利用度。根据本专利技术的实施例，所述活性成分的浓度为0.001mg/mL-1.0mg/mL，根据本专利技术的一些实施例，所述活性成分的浓度为0.01mg/mL-0.8mg/mL。根据本专利技术的实施例，所述活性成分为福莫特罗、富马酸福莫特罗、富马酸福莫特罗二水合物、阿福特罗或者酒石酸阿福特罗。所述喷雾剂保存的温度为2℃-8℃。从而保证活性成分的有效治疗剂量。根据本专利技术的实施例，所述喷雾剂还包含稳定剂，等渗调节剂，缓冲剂和pH调节剂中的至少之一。从而进一步地提高喷雾剂中有效成分的稳定性。根据本专利技术的实施例，所述稳定剂为乙二胺四乙酸或其盐，氮三乙酸或其盐，或其组合。从而进一步地提高喷雾剂中有效成分的稳定性。根据本专利技术的实施例，所述稳定剂的用量范围为0.1mg/mL-10mg/mL；任选地，所述稳定剂的用量范围为0.1mg/mL-1mg/mL；任选地，所述稳定剂的用量范围为0.25mg/mL-0.75mg/mL。从而进一步地提高喷雾剂中有效成分的稳定性。根据本专利技术的实施例，所述缓冲剂为乙酸、柠檬酸、琥珀酸、己二酸、酒石酸、抗坏血酸、苯甲酸、苹果酸，或其盐，或其组合。从而进一步地提高喷雾剂中有效成分的稳定性。根据本专利技术的实施例，所述缓冲剂的用量范围为0.05mg/mL-20.0mg/mL；任选地，所述缓冲剂的用量范围为0.05mg/mL-15.0mg/mL。从而进一步地提高喷雾剂中有效成分的稳定性。根据本专利技术的实施例，所述缓冲剂为柠檬酸和柠檬酸钠，所述柠檬酸用量范围为0.05mg/mL-20.0mg/mL，或为0.05-15.0mg/mL；所述柠檬酸钠的用量范围为0.05mg/mL-20.0mg/mL；或为0.05mg/mL-15.0mg/mL。从而进一步地提高喷雾剂中有效成分的稳定性。根据本专利技术的实施例，所述pH调节剂为酸性pH调节剂或碱性pH调节剂，任选地，所述酸性pH调节剂为盐酸、乙酸、磷酸，或其组合；任选地，所述碱性pH调节剂为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。有效调节喷雾剂的pH，从而进一步地提高喷雾剂中有效成分的稳定性。根据本专利技术的实施例，所述酸性pH调节剂为盐酸；根据本专利技术的实施例，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种喷雾剂，其特征在于，其活性成分为福莫特罗或其异构体、或其水合物、或其盐、或其异构体的盐，其中，所述喷雾剂中粒度分布为1.0μm‑6.0μm的粒子占60％以上。

【技术特征摘要】
2016.05.11 CN 201610315850X;2016.08.25 CN 201610721.一种喷雾剂，其特征在于，其活性成分为福莫特罗或其异构体、或其水合物、或其盐、或其异构体的盐，其中，所述喷雾剂中粒度分布为1.0μm-6.0μm的粒子占60％以上。2.根据权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于，所述活性成分为阿福特罗。3.根据权利要求2所述的喷雾剂，其特征在于，所述活性成分为酒石酸阿福特罗。4.根据权利要求1所述的喷雾剂，其特征在于，所述活性成分为富马酸福莫特罗或富马酸福莫特罗水合物。5.根据权利要求4所述的喷雾剂，其特征在于，所述活性成分为富马酸福莫特罗二水合物。6.根据权利要求1-5任一项所述的喷雾剂，其特征在于，所述活性成分的浓度为0.001mg/mL-1.0mg/mL，任选地，所述活性成分的浓度为0.01mg/mL-0.8mg/mL。7.根据权利要求1-5任一项所述的喷雾剂，其特征在于，所述喷雾剂还包含稳定剂，等渗调节剂，缓冲剂和pH调节剂中的至少之一。8.根据权利要求7所述的喷雾剂，其特征在于，所述稳定剂为乙二胺四乙酸或其盐，氮三乙酸或其盐，或其组合。9.根据权利要求8所述的喷雾剂，其特征在于，所述稳定剂的用量范围为0.1mg/mL-10mg/mL；任选地，所述稳定剂的用量范围为0.1mg/mL-1mg/mL；任选地，所述稳定剂的用量范围为0.25mg/mL-0.75mg/mL。10.根据权利要求7所述的喷雾剂，其特征在于，所述缓冲剂为乙酸、柠檬酸、琥珀酸、己二酸、酒石酸、抗坏血酸、苯甲酸、苹果酸，或其盐，或其组合。11.根据权利要求10所述的喷雾剂，其特征在于，所述缓冲剂的用量范围为0.05mg/mL-20.0mg/mL；任选地，所述缓冲剂的用量范围为0.05mg/mL-15.0mg/mL。12.根据...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁丹，牟丽秋，赵步文，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44