药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及药物组合物，描述了用于药物递送设备尤其是定量吸入器的药物溶液。所述药物溶液包含：(a)基本上由1,1‑二氟乙烷(R‑152a)组成并且优选地完全由1,1‑二氟乙烷(R‑152a)组成的液化抛射剂组分；(b)乙醇；和(c)溶解于抛射剂/乙醇混合物中的药物组分，其由至少一种选自二丙酸倍氯米松(BDP)和丙酸氟替卡松(FP)的药物组成。

Pharmaceutical composition

The present invention relates to pharmaceutical compositions, and describes drug solutions for drug delivery devices, in particular metered dose inhalers. The drug solution includes: (a) basically by 1,1 two fluoroethane (R 152A) composition and preferably consists entirely of 1,1 two fluoroethane (R 152A) composed of liquefied propellant component; ethanol; and (b) (c) dissolved in the propellant mixture of alcohol / drug group the branch, consisting of at least one selected from the group consisting of two beclomethasone dipropionate (BDP) and fluticasone propionate (FP) drug.

【技术实现步骤摘要】
药物组合物本申请是申请日为2012年5月11日、申请号为201280022952.2、专利技术名称为“药物组合物”(PCT/GB2012/051059，进入国家阶段日期2013年11月12日)之申请的分案申请。
本专利技术涉及适合用于递送药物，特别是使用定量吸入器(MDI)从加压气雾剂容器递送药物的药物组合物，所述药物组合物包含药物、1,1-二氟乙烷(R-152a)抛射剂和乙醇。
技术介绍
MDI是最重要类型的吸入药物递送系统，并且对于本领域技术人员而言是公知的。它们被设计为使用其中溶解、悬浮或分散有药物的液化抛射剂根据需要将离散量和精确量的药物递送至患者的呼吸道。MDI的设计和操作在许多标准教科书和专利文献中都有描述。但是，它们都包含容纳药物制剂的加压容器、喷嘴以及在喷嘴启动时能够将受控量的药物通过喷嘴分配的阀组件。通常来说，所有这些组件都位于装配有接口件(mouthpiece)的外壳中。药物制剂将包含其中溶解、悬浮或分散有药物的抛射剂，并且可以包含其他材料，例如共溶剂、表面活性剂和防腐剂。抛射剂需要具有许多性质以在MDI中令人满意地发挥作用。这些性质包括合适的沸点和蒸汽压，以便抛射剂可以在室温下于密闭容器中液化，但在MDI启动时产生足够高的压力以递送作为雾化制剂的药物，即使在低环境温度下也是如此。此外，抛射剂应当是低急性和慢性毒性的，并且具有高心脏致敏阈值。其在与MDI装置的药物、容器和金属及非金属组件接触时应当具有高度化学稳定性，并且在从MDI装置中的任何弹性材料或其他聚合材料中提取低分子量物质方面应当具有低倾向性。抛射剂还应能够将药物在均匀溶液、稳定悬液或稳定分散液中维持足够长的时间。当药物悬浮在抛射剂中时，期望液体抛射剂的密度与固体药物的密度相似，以避免药物颗粒在液体中快速下沉或漂浮。最后，抛射剂不应在使用时对患者造成重大易燃性风险。特别地，当抛射剂在呼吸道中与空气混合时应形成不易燃或低易燃性混合物。二氯二氟甲烷(R-12)具有合适的性质的组合，并且是多年来最广泛使用的MDI抛射剂，常常与三氯氟甲烷(R-11)共混。由于完全和部分卤化的含氯氟烃(CFC)(例如二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷)破坏地球的臭氧保护层受到国际关注，许多国家达成了协议—蒙特利尔议定书(MontrealProtocol)：规定应严格限制它们的制造和使用并最终完全淘汰。20世纪90年代，二氯二氟甲烷和三氯氟甲烷在制冷用途中被淘汰，但由于蒙特利尔议定书中的必要用途豁免而仍然在某种程度上用于MDI领域(MDIsector)。引入1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)作为R-12的替代制冷剂和MDI抛射剂。还引入1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(R-227ea)作为消防(例如，计算机套件)和MDI领域中R-12的替代品，并且1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷有时与R-134a共混用于这些应用。虽然R-134a和R-227ea具有低臭氧消耗潜能(ODP)，但是它们分别具有1430和3220的全球变暖潜能(GWP)，目前一些管理机构认为这样的全球变暖潜能太高，特别是在它们释放入大气中用于分散用途时。近来受到特别关注的一个工业领域是汽车空调领域，其中R-134a的使用因欧洲含氟气体法规(EuropeanF-GasRegulations)而受到法规控制。工业中正在开发在汽车空调和其它应用中具有低温室暖化潜能(GWP)以及低臭氧消耗潜能(ODP)的R-134a的多种可能替代品。许多这些替代品包括氢氟丙烯，尤其是四氟丙烯例如2,3,3,3-四氟丙烯(R-1234yf)和1,3,3,3-四氟丙烯(R-1234ze)。虽然所提出的R-134a的替代品具有低GWP，但是许多组分(例如某些氟丙烯)的毒理状态尚不清楚，因此在许多年内它们不大可能被接受在MDI领域中使用，即便它们真的可用。R-134a和R-227ea还有其他问题。大多数用于治疗呼吸病症(例如哮喘)的药物活性剂往往不能很好的溶解于R-134a或R-227ea中，并且需要处理为抛射剂中的悬剂。药物悬剂引起许多问题，例如喷嘴阻塞、凝聚和沉降，后一个问题使得有必要在使用前充分摇动MDI，以确保药物均匀地分布在抛射剂中。此外，如果药物活性剂在抛射剂中重悬浮之后迅速沉降(通常是这样的情况)，则抛射剂/药物组合物必须在摇动之后立刻从MDI递送，以确保递送的剂量包含有效浓度的药物活性剂。通过在组合物中加入药物可溶于其中的载体溶剂(例如乙醇)和/或通过向组合物中添加表面活性剂以产生更稳定的悬剂解决了药物溶解性差的问题，但是，这些方案都不理想。具体地，它们往往降低雾化过程的效率和从MDI递送的气雾剂喷剂的质量。例如，载体溶剂(例如乙醇)往往导致具有液滴大小的粗雾，这样的粗雾太大而无法渗入肺的深支气管通道。此外，高浓度的乙醇对口和咽喉具有不可接受的刺激性，特别是对于较年轻的使用者。很显然，使用尽可能低浓度的所需乙醇以产生可接受的溶液制剂将是有利的。需要这样的MDI气雾制剂，其具有与R-134a和R-227ea相比降低的GWP；具有可接受的易燃性和毒性；并且与一系列药物活性剂形成稳定的悬剂或溶液并且具有降低的刺激性。
技术实现思路
根据第一方面，本专利技术提供基本上由1,1-二氟乙烷(R-152a)组成并且优选地完全由1,1-二氟乙烷(R-152a)组成的抛射剂在包含药物、抛射剂和乙醇之药物组合物中用以与如果使用1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)作为抛射剂所需的量相比降低所述药物组合物中溶解所述药物所需乙醇量的用途。根据第二方面，本专利技术提供基本上由1,1-二氟乙烷(R-152a)组成并且优选地完全由1,1-二氟乙烷(R-152a)组成的抛射剂在设计为待使用药物递送装置并且特别是定量吸入器递送的包含药物、抛射剂和乙醇之药物组合物中用以与如果使用1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)作为抛射剂所需的量相比降低所述药物组合物中溶解所述药物所需乙醇量的用途。根据第三方面，本专利技术提供基本上由1,1-二氟乙烷(R-152a)组成并且优选地完全由1,1-二氟乙烷(R-152a)组成的抛射剂在包含含有药物、抛射剂和乙醇之药物组合物的药物递送设备特别是定量吸入器中降低与如果使用1,1,1,2-四氟乙烷(R-134a)作为抛射剂所需的量相比降低所述药物组合物中溶解所述药物所需乙醇量的用途。根据本专利技术的第四方面，提供了用于药物递送设备特别是定量吸入器的药物溶液，其包含：(a)基本上由1,1-二氟乙烷(R-152a)组成并且优选地完全由1,1-二氟乙烷(R-152a)组成的液化抛射剂；(b)乙醇；和(c)溶解于抛射剂/乙醇混合物中的药物组分，其由至少一种选自二丙酸倍氯米松(BDP)和丙酸氟替卡松(FP)的药物组成。为了避免疑问，在本专利技术的药物溶液中，抛射剂组分是包含在溶液中可以作为抛射剂起作用之所有化合物的组分。类似地，药物组分是包含在溶液中可以作为药物起作用之所有化合物的组分。因此，在本专利技术药物溶液中，只有抛射剂和药物分别构成抛射剂组分和药物组分。附图说明图1示出在(i)R152a和乙醇(5％w/w)及(ii)R-134a和乙醇(13％w/w)中制备的丙酸氟替卡松(50μg)溶液的体外雾化性能。图2示出在(i)R152a本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于使用药物递送设备递送以治疗呼吸病症的药物溶液，其包含：(a)基本上或完全由1,1‑二氟乙烷(R‑152a)组成的液化抛射剂组分；(b)乙醇；和(c)溶解于所述抛射剂/乙醇混合物中的药物组分，其由至少一种选自二丙酸倍氯米松(BDP)和丙酸氟替卡松(FP)的药物组成，其中所述药物溶液包含79.0重量％至98.0重量％的所述抛射剂组分，1.0重量％至20.0重量％的所述乙醇和0.01重量％至4.0重量％的所述药物组分。

【技术特征摘要】
2011.05.13 GB 1108039.71.一种用于使用药物递送设备递送以治疗呼吸病症的药物溶液，其包含：(a)基本上或完全由1,1-二氟乙烷(R-152a)组成的液化抛射剂组分；(b)乙醇；和(c)溶解于所述抛射剂/乙醇混合物中的药物组分，其由至少一种选自二丙酸倍氯米松(BDP)和丙酸氟替卡松(FP)的药物组成，其中所述药物溶液包含79.0重量％至98.0重量％的所述抛射剂组分，1.0重量％至20.0重量％的所述乙醇和0.01重量％至4.0重量％的所述药物组分。2.根据权利要求1所述的药物溶液，其中基于所述抛射剂组分的总重量，所述抛射剂组分的至少95重量％是1,1-二氟乙烷(R-152a)。3.根据权利要求1所述的药物溶液，其中基于所述抛射剂组分的总重量，所述抛射剂组分的至少98重量％是1,1-二氟乙烷(R-152a)。4.根据权利要求1所述的药物溶液，其中基于所述抛射剂组分的总重量，所述抛射剂组分的至少99重量％是1,1-二氟乙烷(R-152a)。5.根据权利要求1所述的药物溶液，其中所述抛射剂组分完全是1,1-二氟乙烷(R-152a)。6.根据前述权利要求中任一项所述的药物溶液，其基本上由组分(a)、(b)和(c)组成。7.根据权利要求6所述的药物溶液，其中所述溶液的至少95重量％由组分(a)、(b)和(c)构成。8.根据权利要求6所述的药物溶液，其中所述溶液的至少98重量％由组分(a)、(b)和(c)构成。9.根据权利要求6所述的药物溶液，其中所述溶液的至少99重量％由组分(a)、(b)和(c)构成。10.根据权利要求1至5中任一项所述的药物溶液，其中所述溶液完全由组分(a)、(b)和(c)构成。11.根据前述权利要求中任一项所述的药物溶液，其中所述药物组分是二丙酸倍氯米松(BDP)。12.根据权利要求1至10中任一项所述的药物溶液，其中所述药物组分是丙酸氟替卡松(FP)。13.根据前述权利要求中任一项所述的药物溶液，其中所述乙醇占所述药物溶液总重量的1.0重量％至12.0重量％。14.根据权利要求13所述的药物溶液，其中所述乙醇占所述药物溶液总重量的1.0重量％至6.0重量％。15.根据权利要求1所述的药物溶液，其包含0.01重量％至2.0重量％的所述药物组分。16.根据权利要求13所述的药物溶液，其包含87.0重量％至98.0重量％的所述抛射剂组分、1.0重量％至12.0重...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯图尔特·科尔，蒂莫西·詹姆斯·诺克斯，
申请(专利权)人：墨西哥化学阿玛科股份有限公司，
类型：发明
国别省市：墨西哥,MX