一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物制造技术

一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，该组合物含有糠酸莫米松晶型M以及药学上可接受的载体。所述的糠酸莫米松晶型M，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、15.0°±0.1°、16.4°±0.1°、16.7°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。

【技术实现步骤摘要】
一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物
本专利技术涉及一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂。属于制药

技术介绍
人鼻腔是药理活性组份吸收的有效器官。从八十年代起，随着科技水平的不断提高，经鼻腔黏膜吸收来发挥药理活性组份的局部或全身治疗作用的新制剂—统称鼻腔给药系统(NasalDrugDelirerySystem)的研究与开发进展迅速。鼻腔喷雾剂(NasalSpray)是近年发展的鼻腔给药新剂型。药理活性组份与辅料溶液(或混悬液)灌装在一个能高度雾化且具有精确定量阀门的容器内，采用手动揿压给药。鼻腔喷雾剂具有使用方便、作用迅速、吸收良好等优点。所以，鼻腔喷雾剂新剂型的问世，受到广大患者和临床医师的高度评价。糖皮质甾体激素是治疗过敏性疾病最常用的药物之一。使用含激素药物的鼻腔喷雾剂已成功用于过敏性(包括季节性或非季节性)鼻炎的预防和治疗。例如，有常用的布地奈德鼻喷剂、糠酸莫米松鼻喷剂、丙酸氟替卡松鼻喷剂等。目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、溶解速率、光学和机械性质、蒸汽压和密度，这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，多晶型可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。目前，多篇文献报道了糠酸莫米松的多晶型，例如：文献(journalofpharmaceuticalsciences,Volume:94,Issue:5,Pages:2496-2509,Journal,2005)报道了糠酸莫米松存在一水合物、无水晶型FORM1和无水晶型FORM2三种晶型，并公开了相应的XRD谱图。该文献通过热稳定考察发现无水晶型FORM1在加热条件下最稳定，糠酸莫米松一水合物加热至60℃开始脱水，在加热去水化的过程中会转变成亚稳态的无水晶型FORM2，继续加热，无水晶型FORM2转变成稳定的无水晶型FORM1，但是在较低温度以及高湿度环境中，一水合物晶型要比FORM1晶型稳定，因为FORM1在水中溶解度比一水合物要高。目前已经上市的糠酸莫米松混悬型鼻喷剂原研使用的是糠酸莫米松一水合物。根据原研公司的专利CN1059911的报道，按照专利US4472393制备的糠酸莫米松无水晶型(经重复试验，发现其为无水晶型FORM1)制备的含水的药用组合物不稳定，会转化成糠酸莫米松一水合物，因此糠酸莫米松无水晶型FORM1不适合制备含水的药用组合物。同时，文献(ActaCryst.(2015).C71,1080–1084)也报道了在由Apotex公司生产的，活性成分为糠酸莫米松无水物的糠酸莫米松鼻喷剂中发现了糠酸莫米松一水合物,并推测原因可能为原料不纯或在贮存过程中存在晶型转变。文献(IP.com,10(3B),10-11,Journal,2010)公开了另外一种糠酸莫米松的新晶型，本专利技术称之为晶型III，晶型III的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝6.3°、7.4°、7.8°、8.2°、9.3°、9.6°、9.8°、12.1°处有特征峰。但是，根据该文献公开的酸莫米松晶型III制备方法，重复其实验过程，未得到其报道的糠酸莫米松晶型III，却得到了糠酸莫米松无水晶型FORM1，具体见对照实施例1。另外，专利CN1149222、CN1137899、US4472393、EP0057401、US005886200、文献(JournalofMedicinalChemistry,Volume:30,Issue:9,Pages:1581-8,Journal,1987,)文献(GreenChemistry,Volume:15,Issue:1,Pages:210-225,Journal,2013)、文献(tetrahedron,Volume:55,Issue:11,Pages:3355-3364,Journal,1999)等报道了糠酸莫米松的制备方法，通过重复试验，发现根据这些方法得到的均为糠酸莫米松无水晶型FORM1，具体如对照实施例1～10所示。另外，经考察市售糠酸莫米松一水合物和糠酸莫米松的X射线粉末衍射谱图分别与文献(journalofpharmaceuticalsciences,Volume:94,Issue:5,Pages:2496-2509,Journal,2005)报道的糠酸莫米松一水合物、糠酸莫米松无水晶型FORM1的谱图基本一致，具体如说明书附图1和2所示。虽然糠酸莫米松无水晶型FORM1和糠酸莫米松一水合物都具有较好地稳定性，但是各有缺点，例如：二者在光照条件下，有关物质增长较快；糠酸莫米松无水晶型FORM1不适合制备含水的制剂组合物；糠酸莫米松一水合物遇热不稳定等。这些特点会促使糠酸莫米松无水晶型FORM1或糠酸莫米松一水合物制剂产品存在不稳定因素。另外，经研究发现采用糠酸莫米松无水晶型FORM1和糠酸莫米松一水合物制备的混悬鼻喷剂，在30℃±2℃，60％RH±5％RH相对湿度下储藏24个月，主药粒径明显增大。主药粒径是影响混悬性鼻喷剂有效性的重要参数，因此主药粒径是混悬性鼻喷剂重要的考察指标。目前，美国药典没有收录糠酸莫米松鼻喷剂的标准。在美国药典收录的糠酸莫米松混悬鼻喷剂的同类药物丙酸氟替卡松混悬鼻喷剂标准中对主药粒度做出明确限制：﹥15μm的粒子不能超过0.2％，﹤5μm的粒子不能少于98％,﹥5μm-﹤15μm的粒子不能超过1.8％。另经考察室温储存24个月到效期的市售糠酸莫米松鼻喷剂的主药粒径已超出美国药典丙酸氟替卡松鼻喷剂标准中对粒度要求的限度范围。因此，制备一种稳定性更高的糠酸莫米松混悬鼻喷剂变得非常重要。本专利技术的目的是为了克服糠酸莫米松鼻喷剂存在的上述技术问题。
技术实现思路
本专利技术提供了一种糠酸莫米松晶型M的混悬鼻喷剂组合物。与糠酸莫米松一水合物、无水晶型FORM1制备的混悬鼻喷剂相比较，在稳定性放置的过程中，表现出更好的稳定性。本专利技术涉及一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于含有作为活性成分的糠酸莫米松晶型M、水、助悬剂以及其他辅料，所述其他辅料选自pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、抑菌剂中的一种或几种，所述的糠酸莫米松晶型M以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂，其特征在于所述的糠酸莫米松晶型M，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、15.0°±0.1°、16.4°±0.1°、16.7°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于所述助悬剂选自玻璃酸钠、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、右旋糖酐、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一种或几种。所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于含有作为活性成分的糠酸莫米松晶型M、水、助悬剂以及其他辅料，所述其他辅料选自pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、抑菌剂中的一种或几种，所述的糠酸莫米松晶型M以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。

【技术特征摘要】
1.一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于含有作为活性成分的糠酸莫米松晶型M、水、助悬剂以及其他辅料，所述其他辅料选自pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、抑菌剂中的一种或几种，所述的糠酸莫米松晶型M以晶体形式存在，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝9.8°±0.1°、12.0°±0.1°、14.6°±0.1°、16.4°±0.1°、17.3°±0.1°、17.9°±0.1°、19.7°±0.1°、24.8°±0.1°处有特征峰。2.如权利要求1所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂，其特征在于所述的糠酸莫米松晶型M，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝8.1°±0.1°、15.0°±0.1°、16.7°±0.1°处有特征峰。3.如权利要求1和2所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于所述助悬剂选自玻璃酸钠、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、右旋糖酐、聚乙烯基吡咯烷酮、卡波姆中的一种或几种。4.如权利要求1和2所述的一种糠酸莫米松混悬鼻喷剂组合物，其特征在于所述的表面活性剂选自吐温-80、聚氧乙烯蓖麻油60、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、聚乙二醇－硬脂酸酯、聚乙二醇、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧硬脂酸盐、聚氧乙烯-聚氧丙烯二醇、泰洛沙泊...

【专利技术属性】
技术研发人员：李秀娟，周立飞，李静，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12