以糠酸莫米松为活性成分的治疗口腔溃疡的粘贴片制造技术

一种用于治疗人或哺乳动物口腔溃疡的口腔粘贴片，由含有活性成分的粘附层和不溶于水的保护层构成，粘附层含有的非活性成分由适用于片剂的填充剂、粘附缓释剂、润滑剂组成，所述的不溶于水的保护层由可用作防护包衣的聚丙烯酸树脂和／或乙基纤维素、增塑剂构成，活性成分为糠酸莫米松。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种用于治疗人或哺乳动物口腔溃疡的药物组合物及其应用，尤其涉及一种 口腔粘贴片
技术介绍
口腔溃疡也叫复发性口疮，俗称口疮，是一种常见的口腔粘膜膜疾病。复发性口腔溃疡 专指一类原因不明，反复发作但又有自限性的、孤立产生的、圆形或椭圆形的溃疡。又叫复 发性阿弗他溃疡(阿弗他是希腊语灼热和溃疡形成之意)或复发性口疮等。临床上根据溃 疡表现的大小、深浅及数目不同又可分为三种类型复发性轻型口腔溃疡、复发性口炎溃疡 及复发性坏死性粘膜腺周围炎。复发性口腔溃疡是口腔粘膜病中最常见的疾病之一，人的一生之中，几乎没有不发生口腔溃疡的，只是有人偶尔发生，有人频繁发作；而且，大约20%左右的人患有不同程度的口 腔溃疡，儿童、青壮年人和老年人都可发生，其发病与季节无明显关系。口腔溃疡可发生于 口腔粘膜的任何部位，病变初期粘膜充血、发红、水肿，出现针头大小的红色小点，局部感 灼热不适，有剧烈的自发性疼痛；冷、热、酸、甜等刺激都使疼痛加重，可反复发作。虽然 口腔溃疡是口腔疾病、可以自愈，但由于发病频繁，病情逐渐加重，给人们的工作、生活带 来严重影响。复发性口腔溃疡病因复杂，至今仍不很明确。现代医学则认为病毒感染、细 菌感染、消化系统疾病及功能紊乱、内分泌变化、精神神经因素、遗传因素、免疫功能的变 化，以及其他因素如人体内缺乏微量元素锌、铁、叶酸、维生素B2、 B6、 B12等都可以引 起口腔溃疡。目前治疗口腔溃疡的外用药物，包括中西药有很多种，中药类有以冰片、青黛、等为主 要成分的锡类散、冰硼散、珠黄消疳散等散剂，但这种剂型使用时不便，涂药后很快随唾液 散失。西药有含漱剂、油膏、及一些药物的膜剂等，主要的活性成分为有以地塞米松、醋酸 地塞米松为主的糖皮质激素，以甲硝唑等为主的抗生素、以B族维生素为主的维生素类药物， 以盐酸利多卡因、盐酸丁卡因为代表的局部麻醉剂等。其中，又以局部应用糖皮质激素的治 疗方法应用最广。如中国专利CN00132507.3公开了一种醋酸地塞米松粘贴片及其制备方法 (即意可贴，深圳太太药业生产)，由一种含药的粘贴层和一种不透水的保护层组成。醋 酸地塞米松能起到抗炎的作用，可促进溃疡面收縮，加速溃疡愈合，然而由于糖皮质激素具 有副作用，即使是局部应用，在长期使用时也容易产生全身性副作用，即下丘脑一垂体一肾 上腺(HPA)轴的抑制。而且根据该专利所述的粘贴片剂使用了对人体有害的邻苯二甲酸二 辛酯作为保护层的增塑剂，每个粘贴片含有邻苯二甲酸二辛酯高达0.8mg，这种邻苯二甲酸 酯类增塑剂虽然急性毒性很小，然而，研究表明邻苯二甲酸酯类增塑剂对人类健康存在着很 大的慢性毒性，国内外的动物研究结果表明即使是低剂量邻苯二甲酸酯类增塑剂，也会对动 物的神经、生殖系统尤其是雄性生殖系统产生毒性。而从2007年1月16日起，欧盟关于限 制玩具和儿童护理用品邻苯二甲酸盐(酯)含量的指令(第2005/84/EC号指令)也在欧盟各国施行。按照该指令，对于玩具和儿童护理用品，邻苯二甲酸盐(酯)的含量均不得超过O.l%，由此从侧面说明邻苯二甲酸酯类的增塑剂对人体健康存在的潜在危害。然而，张立超等(渗透型丙烯酸树脂包衣控释膜中增塑剂的优选，药学学报，2001， 36(12): 937—941)报 道了由于邻苯二甲酸酯类的增塑剂水不溶的物理性质，在现有技术中被认为是制备防水包衣 时理想的增塑剂。目前公认的无毒增塑剂主要有柠檬酸酯类增塑剂、环氧大豆油、偏苯三酸酯类增塑剂、 均苯四酸四辛酯、二甘醇二苯甲酸酯、对苯二甲酸二辛酯、癸二酸二正己酯等，其中又以拧 檬酸酯类增塑剂应用最为广泛。而上述几种增塑剂在现有技术中主要用于食品药品的包装等 用途，而没有将其用于药品包衣中增塑剂的报道。糠酸莫米松(CAS: 83919-23-7， Mometasone Furoate)是美国先灵葆雅公司研制生产的 一种新的外用、非氟化类，但含有卤素的强效糖皮质类固醇激素制剂，于1987年首先在 美国上市。它在皮质类固醇激素结构的9位和21位上有氯原子，在17(2')位上有一个糠酸酯(也 可称为杂环)。它的化学结构式为9a-21-双氯-lie， 17a-双羟基-16a-甲基-孕烷-l， 4-二 烯-3， 20-二酮-17(2')糠酸酯。广泛用于治疗皮肤疾病、哮喘、变应性鼻炎等气道疾病，主 要剂型有O.P/。糠酸莫米松乳膏(商品名艾洛松、先灵葆雅生产)及0.05%和0.1%鼻喷雾剂 (商品名内舒拿，先灵葆雅生产)。及糠酸莫米松粉雾剂(商品名Asmanex，先灵葆雅 生产)。虞瑞尧(糠酸莫米松药理学特性与治疗皮肤病临床疗效，中国新药杂志1999年第8巻 第8期)报道了糠酸莫米松的作用倍他米松戊酸酯强4 6倍，对患者或健康志愿者体内试验显 示较少抑制HPA轴。
技术实现思路
本专利技术提供了一种以糠酸莫米松为活性成分的使用无毒的增塑剂的粘贴片剂。本专利技术所述的粘贴片剂每片含有的活性成分为糠酸莫米松。每片粘贴片优选含有活性成 分的量以糠酸莫米松计为0.01mg至0.5mg，优选O.lmg至0.2mg。为避免糖皮质激素的副作 用，每日使用的活性成分的总剂量不超过2mg。当本专利技术所述的粘贴片剂用于治疗口腔溃疡时，优选每天使用1 3次，每次使用1 3片。该片剂由含活性成分的粘附层和不溶于水的保护层构成，粘附层所含有的非活性成分由 片剂常用的填充剂，如可压性淀粉、乳糖、蔗糖、、甘露醇、糊精中的一种或几种，优选糊精； 及粘附缓释剂包括但不仅限于卡波姆(交联聚丙烯酸树脂)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙 基甲基纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基纤维素(HPC)、 羟丙基甲基纤维素(HPMC)中的一种或几种，优选卡波姆。还可以含有润滑剂例如但不仅 限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉，优选硬脂酸镁。每剂粘贴片中所述的粘附层可以含有填充剂10mg至80mg，优选20mg至50mg，粘附缓 释剂的用量为填充剂重量(干重)的20%至40%，优选25%至35%。润滑剂用量为粘附层 重量(干重)的0.05% 1%。不溶于水的保护层的重量(干重)为粘附层重量的10% 20%。所述粘贴片中的不溶于水的保护层由可以用作防护包衣的聚丙烯酸树脂和/或乙基纤维 素、增塑剂、及可选的，令使用时能够更好的分辨粘贴片不同的层的可药用的着色剂和/或白 色色锭构成。所述的聚丙烯酸树脂，包括甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(l: l)共聚物(中国药 典2005版所述的聚丙烯酸树脂II)或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(l: l)共聚物(商品名为 EUDRAGIT L 100-55和EUDRAGIT⑧L 30D-55,产自德国Degussa公司)，优选EUDRAGIT L 100-55或EUDRAGIT L 30D-55。当选用乙基纤维素时，也需使用增塑剂。所述的白色色锭 优选但不仅限于二氧化钛，所述的着色剂为可以药用的色素，优选但不仅限于黄氧化铁、棕 氧化铁、红氧化铁中的一种或几种。所述的增塑剂可选自但不仅限于环氧大豆油、拧檬酸酯类增塑剂中的一种或几种，所述 柠檬酸酯类增塑剂可以举出但不限于柠檬酸三正己酯(THC)、乙酰柠檬酸三正己酯(ATHC)、 柠檬酸三辛酯(TOC)、乙酰柠檬酸三辛酯(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗人或哺乳动物口腔溃疡的口腔粘贴片，由含有活性成分的粘附层和不溶于水的保护层构成，粘附层含有的非活性成分由适用于片剂的填充剂、粘附缓释剂、润滑剂组成，所述的不溶于水的保护层由可用作防护包衣的聚丙烯酸树脂和／或乙基纤维素、增塑剂构成，其特征是，所述的活性成分糠酸莫米松，每片粘贴片含有活性成分０．０１ｍｇ至０．５ｍｇ，所述的增塑剂为环氧大豆油、柠檬酸酯类增塑剂中的一种或几种。

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗人或哺乳动物口腔溃疡的口腔粘贴片，由含有活性成分的粘附层和不溶于水的保护层构成，粘附层含有的非活性成分由适用于片剂的填充剂、粘附缓释剂、润滑剂组成，所述的不溶于水的保护层由可用作防护包衣的聚丙烯酸树脂和/或乙基纤维素、增塑剂构成，其特征是，所述的活性成分糠酸莫米松，每片粘贴片含有活性成分0.01mg至0.5mg，所述的增塑剂为环氧大豆油、柠檬酸酯类增塑剂中的一种或几种。2、 如权利要求1所述的粘贴片，每片粘贴片含有的活性成分优选O.lmg至0.2mg。3、 如权利要求1至2中任一所述的粘贴片用于治疗口腔溃疡时，每天使用1 3次，每次使 用1 3片。4、 如权利要求1至3中任一所述的粘贴片，每片粘贴片中所述的粘附层含有的填充剂10mg 至80mg，包括可压性淀粉、乳糖、蔗糖、、甘露醇、糊精中的一种或几种，所述的粘附 缓释剂的用量为填充剂干重的20%至40%，包括卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基 纤维素、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素中的一种或几 种，所述的润滑剂用量为粘附层干重的0.05%至1%，为硬脂酸镁、微晶纤维素、滑石 粉中的一种或几种；所述的不溶于水的保护层的重量为粘附层重量的10%至...

【专利技术属性】
技术研发人员：李静，张其婉，李宏铃，马晓勇，陈松，胡筱芸，
申请(专利权)人：天津药业研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]