一锅法制备盐酸沙格雷酯光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的方法技术

本发明专利技术公开了一锅法制备盐酸沙格雷酯光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的方法，包括：步骤S1，光降解：将盐酸沙格雷酯用水溶解配制成2‑4mg/mL的溶液，先于80‑90℃高温处理1‑2小时，再依次于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射4‑6小时、200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射3‑5小时，最后将降解的溶液浓缩冷冻至干得降解混合物；步骤S2，高速逆流色谱分离：用等体积固定相和流动相将上述降解混合物溶解作为样品溶液，以乙酸乙酯‑乙醇‑水‑甲酸(4:1:5:0.025，v/v/v/v)为两相溶剂系统，上相为固定相，下相为流动相，在主机转速800r/min、流速2.0mL/min、检测波长272nm条件下，一次性分离制备得杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ。本发明专利技术提供的方法步骤少，效率高。

One pot synthesis of Sagre hydrochloride for the degradation of impurities I, II, III and IV

The present invention discloses one pot preparation of Sagre hydrochloride ester degradation impurities I, II, III and IV method comprises the following steps: S1, photodegradation: Sagre hydrochloride ester dissolved in water to prepare solution of 2 4mg/mL, 2 hours before the 80 90 degrees 1, then turn to one million and two hundred thousand lux cool white the fluorescent lamp 4 6 hours, 200 watt hour / m2 ultraviolet lamp 3 5 hours, the concentration of solution freezing degradation to obtain dry degradation mixture; step S2, separation of high speed countercurrent chromatography: volume of the stationary phase and the mobile phase on the degradation of dissolved mixture as the sample solution to ethyl acetate ethanol water formic acid (4:1:5:0.025, v/v/v/v) is a two-phase solvent system on phase as stationary phase and the lower phase was mobile phase, the engine speed 800r/min flow rate of 2.0mL/min and detection wavelength 272nm The impurities, I, II, III, IV, were prepared by one time separation. The method provided by the invention has the advantages of few steps and high efficiency.

【技术实现步骤摘要】
一锅法制备盐酸沙格雷酯光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的方法
本专利技术属于药物领域，涉及一锅法制备盐酸沙格雷酯光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的方法。
技术介绍
盐酸沙格雷酯片1993年在日本首次上市，商品名为Anplag，是一种5-HT2受体阻滞剂，能够抑制血小板凝聚、抑制血管收缩，具有抗血栓作用以及改善微循环。其适应症为改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛以及冷感等缺血性诸症状。盐酸沙格雷酯原料药的质量研究涉及如下四种光降解杂质：现有技术中，上述四种杂质通过四条不同的合成工艺制备，且各有多步反应，效率低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种一锅法制备盐酸沙格雷酯光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的方法，步骤少，效率高。本专利技术通过下面的技术方案得以实现：一锅法制备盐酸沙格雷酯光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的方法，包括：步骤S1，光降解：将盐酸沙格雷酯用水溶解配制成2-4mg/mL的溶液，先于80-90℃高温处理1-2小时，再依次于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射4-6小时、200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射3-5小时，最后将降解的溶液浓缩冷冻至干得降解混合物；步骤S2，高速逆流色谱分离：用等体积固定相和流动相将上述降解混合物溶解作为样品溶液，以乙酸乙酯-乙醇-水-甲酸(4:1:5:0.025，v/v/v/v)为两相溶剂系统，上相为固定相，下相为流动相，在主机转速800r/min、流速2.0mL/min、检测波长272nm条件下，一次性分离制备得杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ。光降解之前若不先高温处理，四种杂质的总收率会明显降低，不足50％。优选地，高速逆流色谱采用多层聚四氟乙烯螺旋管作为分离管，直径2.3mm，分离体积230mL，β值为0.5-0.8。优选地，样品溶液进样量为10mL。优选地，分离柱温为35℃。优选地，高温处理优选85℃处理1.5小时。优选地，光照处理优选方案为：先于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射5小时，再于200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射4小时。本专利技术的优点：本专利技术提供的方法通过一锅法降解制备得到含有杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的降解混合物，再通过高速逆流色谱法一次性分离得到杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，纯度均在98％以上，可以用作杂质对照品，且总收率在80％以上，原料利用率高，步骤少，效率高。附图说明图1为实施例1降解混合物的高速路逆流色谱图。具体实施方式下面结合具体实施例进一步介绍本专利技术的技术方案。下述实施例采用的高速逆流色谱仪的相关信息：GS10A型高速逆流色谱仪(HSCCC，北京艾美林科技有限公司)、多层聚四氟乙烯螺旋管(直径2.3mm，分离体积230mL，β值为0.5-0.8)、TBP泵(上海同田生物技术有限公司)、8823B-紫外检测器(北京宾达英创科技有限公司)、3057-11记录仪(重庆川仪总厂有限公司)。实施例1光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的制备和分离降解混合物的制备方法：取60mg盐酸沙格雷酯用水溶解配制成3mg/mL的溶液，先于85℃高温处理1.5小时，再依次于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射5小时、200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射4小时，最后将降解的溶液浓缩冷冻至干得降解混合物。降解混合物的高速逆流分离方法：分离前12小时配制乙酸乙酯-乙醇-水-甲酸(4:1:5:0.025，v/v/v/v)溶剂系统，具体配制方法为：将四种溶剂按比例混合，剧烈震荡后，静置12小时使其完全分层，在漏斗中将上、下相分离，上相用作固定相，下相用作流动相，用前超声半小时。分别取上相5mL和下相5mL，混合后将上述冻干粉全部溶解在其中(需要超声辅助溶解)作为高速逆流的样品溶液。将两相溶剂体系中已超声脱气的上相(固定相)以20mL/min的流速泵入HSCCC分离管中(分离温度35℃)，待上相充满整个分离管后，调节主机转速达800r/min，顺时针旋转，待转速稳定后，以2.0mL/min流速泵入下相(流动相)，检测波长为272nm。当流动相从主机口流出时，说明体系已达到流体动力学平衡，此时将已准备好的10mL样品溶液注入HSCCC仪，同时开始采集数据，根据色谱图收集目标成分，色谱图如图1所示。色谱图上杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ出峰顺序为杂质Ⅱ、Ⅰ、Ⅳ、Ⅲ，纯度均在98％以上，总收率为83.6％。溶剂系统若不添加甲酸，杂质Ⅳ、Ⅲ无法分开，会共同洗脱出峰。实施例2光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的制备和分离降解混合物的制备方法：取60mg盐酸沙格雷酯用水溶解配制成2mg/mL的溶液，先于80℃高温处理2小时，再依次于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射4小时、200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射5小时，最后将降解的溶液浓缩冷冻至干得降解混合物。降解混合物的高速逆流分离方法：分离前12小时配制乙酸乙酯-乙醇-水-甲酸(4:1:5:0.025，v/v/v/v)溶剂系统，具体配制方法为：将四种溶剂按比例混合，剧烈震荡后，静置12小时使其完全分层，在漏斗中将上、下相分离，上相用作固定相，下相用作流动相，用前超声半小时。分别取上相5mL和下相5mL，混合后将上述冻干粉全部溶解在其中(需要超声辅助溶解)作为高速逆流的样品溶液。将两相溶剂体系中已超声脱气的上相(固定相)以20mL/min的流速泵入HSCCC分离管中(分离温度35℃)，待上相充满整个分离管后，调节主机转速达800r/min，顺时针旋转，待转速稳定后，以2.0mL/min流速泵入下相(流动相)，检测波长为272nm。当流动相从主机口流出时，说明体系已达到流体动力学平衡，此时将已准备好的10mL样品溶液注入HSCCC仪，同时开始采集数据，根据色谱图收集目标成分。光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ纯度均在98％以上，总收率为81.4％。实施例3光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的制备和分离降解混合物的制备方法：取60mg盐酸沙格雷酯用水溶解配制成4mg/mL的溶液，先于90℃高温处理1小时，再依次于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射6小时、200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射3小时，最后将降解的溶液浓缩冷冻至干得降解混合物。降解混合物的高速逆流分离方法：分离前12小时配制乙酸乙酯-乙醇-水-甲酸(4:1:5:0.025，v/v/v/v)溶剂系统，具体配制方法为：将四种溶剂按比例混合，剧烈震荡后，静置12小时使其完全分层，在漏斗中将上、下相分离，上相用作固定相，下相用作流动相，用前超声半小时。分别取上相5mL和下相5mL，混合后将上述冻干粉全部溶解在其中(需要超声辅助溶解)作为高速逆流的样品溶液。将两相溶剂体系中已超声脱气的上相(固定相)以20mL/min的流速泵入HSCCC分离管中(分离温度35℃)，待上相充满整个分离管后，调节主机转速达800r/min，顺时针旋转，待转速稳定后，以2.0mL/min流速泵入下相(流动相)，检测波长为272nm。当流动相从主机口流出时，说明体系已达到流体动力学平衡，此时将已准备好的10mL样品溶液注入HSCCC仪，同时开始采集数据，根据色谱图收集目标成分。光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ纯度均在98％以上，总收率为80.7％。上述实施例表明，本专利技术提供的方法通过一锅法降解制备得到含有杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的降解混合物，再通过高速逆流色谱法一次性分离得到杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ，纯度均在98％以上，可以用作杂质本文档来自技高网...

【技术保护点】
一锅法制备盐酸沙格雷酯光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的方法，其特征在于，包括：步骤S1，光降解：将盐酸沙格雷酯用水溶解配制成2‑4mg/mL的溶液，先于80‑90℃高温处理1‑2小时，再依次于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射4‑6小时、200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射3‑5小时，最后将降解的溶液浓缩冷冻至干得降解混合物；步骤S2，高速逆流色谱分离：用等体积固定相和流动相将上述降解混合物溶解作为样品溶液，以乙酸乙酯‑乙醇‑水‑甲酸(4:1:5:0.025，v/v/v/v)为两相溶剂系统，上相为固定相，下相为流动相，在主机转速800r/min、流速2.0mL/min、检测波长272nm条件下，一次性分离制备得杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ。

【技术特征摘要】
1.一锅法制备盐酸沙格雷酯光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的方法，其特征在于，包括：步骤S1，光降解：将盐酸沙格雷酯用水溶解配制成2-4mg/mL的溶液，先于80-90℃高温处理1-2小时，再依次于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射4-6小时、200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射3-5小时，最后将降解的溶液浓缩冷冻至干得降解混合物；步骤S2，高速逆流色谱分离：用等体积固定相和流动相将上述降解混合物溶解作为样品溶液，以乙酸乙酯-乙醇-水-甲酸(4:1:5:0.025，v/v/v/v)为两相溶剂系统，上相为固定相，下相为流动相，在主机转速800r/min、流速2.0mL/min...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈云，薛鹏宇，王斌，
申请(专利权)人：南京普氟生物检测技术有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32