L‑3‑N，N‑二苄基氨基‑1‑（3‑环己基甲氧基）苯基）丙‑1‑醇的制备方法技术

本发明专利技术涉及L‑3‑N，N‑二苄基氨基‑1‑(3‑环己基甲氧基)苯基)丙‑1‑醇的制备方法。该方法以3‑N，N‑二苄基氨基‑1‑(3‑(环己基甲氧基)苯基)丙‑1‑酮盐酸盐为原料，在手性催化剂、碱和氢气作用下即得到爱米司他的手性中间体L‑3‑N，N‑二苄基氨基‑1‑(3‑(环己基甲氧基)苯基)丙‑1‑醇；其中所述的手性催化剂为具有下列结构的化合物：

L 3 N, N two benzylamino 1 (3 cyclohexylmethoxy) Ben Ji) method for preparing propylene 1 alcohol

The present invention relates to L 3 N, N two benzylamino 1 (3 cyclohexylmethoxy) phenyl) method for preparing propylene 1 alcohol. This method takes 3 N, N two benzylamino 1 (3 (cyclohexylmethoxy) Ben Ji C) 1 hydrochloride as raw materials to obtain our chiral intermediates L Amy his 3 N in chiral catalysts, alkali and hydrogen under the action of N two benzylamino 1 (3 (cyclohexyl radicals methoxy) Ben Ji C) 1 alcohol; the chiral catalyst which is a compound having the following structure:

【技术实现步骤摘要】
L-3-N，N-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备方法
本专利技术涉及一种采用不对称氢化制备爱米司他(emixustat)中间体L-3-N，N-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的改进方法，属于有机化学
，也属于药物化学

技术介绍
爱米司他(emixustat)盐酸盐是退行性疾病药物，主要用于眼科疾病和紊乱，如年龄相关性黄斑变性和斯特加特氏病。爱米司他(emixustat)盐酸盐的结构如下：爱米司他中间体(emixustat)文献(CN103553945A)报道的方法是采用(-)-Dip-Cl对3-(9-芴基甲氧基羰基)氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙酮(式Ⅱ)的不对称还原得到。其工艺采用的还原剂价格贵，产品的成本高，无法满足产业化要求。
技术实现思路
为了解决上述现有技术中爱米司他(emixustat)中间体的制备中还原剂价格贵，产品的成本高等问题，本专利技术的目的是提供一种催化3-N，N-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐不对称加氢制备爱米司他(emixustat)中间体L-3-N，N-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的新合成方法。该方法不对称催化活性高，合成产物的光学纯度高，ee％高达98.8％。为了实现上述目的，本专利技术的技术方案是：爱米司他(emixustat)中间体L-3-N，N-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备方法，其特征在于：3-N，N-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐在手性催化剂、碱和氢气作用下不对称加氢即得L-3-N，N-二苄基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇；其中所述的催化剂为具有下列结构的化合物：其中DTB为3，5-二叔丁基苯基，X为H，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基，杂芳基或苄基，所述的苯基上取代基为C1-C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1-5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。按上述方案，所述X优选为C1-C4烷氧基。按上述方案，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠，叔丁醇钾、叔丁钠、丁基锂、叔丁基锂、氨基钠、三乙胺、三丁胺、吡啶或N-甲基吗啉，最佳碱为叔丁醇钾。按上述方案，所述反应所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO、环丁砜中的一种或其中几种的混合溶剂。最佳溶剂为乙醇。按上述方案，所述氢气压力为0.2-10MPa，优选为1-8MPa。按上述方案，所述反应温度为0-80℃，优选为20-80℃，更优选为50-80℃。反应时间为9-16h。按上述方案，所述催化剂与3-N，N-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐的摩尔比为1/100000-1/1000000。最佳摩尔比为1：300000-500000；按上述方案，所述碱与3-N，N-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐的最佳摩尔比为1：1-100，优选为1：25-50。按上述方案，L-3-N，N-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备方法，具体步骤为：手性催化剂和碱放于反应管中，把反应管置入高压反应釜中，向反应管中加入溶剂和原料3-N，N-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐，用氮气和氢气分别置换釜体内的气体，使氢气压力所需压力，升温至设定温度，反应一段时间，氢气压力不再下降，停止加热，取出反应液，后处理得到目标产品。按上述方案，所述的后处理为：将反应液浓缩，向残留物中加入水和乙酸乙酯，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机层，将有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得浅黄色液体L-3-N，N-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇。其中制备得到的L-3-N，N-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基苯基)丙-1-醇可进一步反应转化合成爱米司他(emixustat)。本专利技术提供的制备方法具有的优势效果为：本专利技术方法可高对映选择性合成L-3-N，N-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇，合成的高纯爱米司他(emixustat)盐酸盐的中间体L-3-N，N-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇光学含量高，ee％高达98.8％，并且催化剂的摩尔用量只为底物的1/100000-1/1000000即可，大大节省了催化剂成本及工艺原料成本。反应所得的中间体无须分离，可直接用于下一步，减少了操作和原料损耗。具体实施方式为了更好地理解本专利技术的内容，下面结合实施例进一步阐明本专利技术的内容，但本专利技术的内容不仅仅局限于下面的实施例。实施例1：L-3-N，N-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备称取手性催化剂(X为3-甲氧基)(1mg，0.001mmol)和叔丁醇钾(1.344g,12mmol)放于反应管中，把反应内管置入高压反应釜中，向反应内管中加入乙醇30mL和3-N，N-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(143.4g，0.3mol)，用氮气和氢气分别置换釜体内的气体，使氢气压力达到8MPa，升温至50℃并保温反应9小时，氢气压力不再下降，停止加热，取出反应液，浓缩，向残留物中加入10毫升水和10毫升乙酸乙酯，静置分层，水层用乙酸乙酯(10*2)萃取两次，合并有机层，用10毫升饱和食盐水再洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得浅黄色液体L-3-N，N-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇132.9克，收率大于99％，经GC分析原料完全转化。产物经手性HPLC分析其ee％为98.8％。实施例2：L-3-N，N-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备称取手性催化剂(X为6-乙氧基)(1mg，0.001mmol)和(390mg，10mmol)氨基钠放于反应管中，把反应内管置入高压反应釜中，向反应内管中加入乙醇50mL和3-N，N-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(167.3g，0.35mol)，用氮气和氢气分别置换釜体内的气体，使氢气压力达到8MPa，升温至50℃并保温反应9小时，氢气压力不再下降，停止加热，将反应液后处理得浅黄色液体L-3-N，N-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇，经HPLC分析转化率为99％，其ee％为97.2％。实施例3：L-3-N，N-二苄基氨基-1-(3-环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备称取手性催化剂(X为H)(1mg，0.001mmol)和乙醇钠(596mg，5.3mmol)放于反应管中，把反应内管置入高压反应釜中，向反应内管中加入乙醇50mL和3-N，N-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐(191.2g，0.4mol)，用氮气和氢气分别置换釜体内的气体，使氢气压力达到8MPa，升温至50℃并保温反应9小时，氢气压力不再下降，停止加热，将反应液后处理得浅黄色液体L-3-N，N-二苄基氨基-1-(3本文档来自技高网...

【技术保护点】
L‑3‑N，N‑二苄基氨基‑1‑(3‑(环己基甲氧基)苯基)丙‑1‑醇的制备方法，其特征在于：3‑N，N‑二苄基氨基‑1‑(3‑(环己基甲氧基)苯基)丙‑1‑酮盐酸盐在手性催化剂，碱和氢气作用下不对称加氢即得L‑3‑N，N‑二苄基‑1‑(3‑(环己基甲氧基)苯基)丙‑1‑醇；

【技术特征摘要】
1.L-3-N，N-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇的制备方法，其特征在于：3-N，N-二苄基氨基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-酮盐酸盐在手性催化剂，碱和氢气作用下不对称加氢即得L-3-N，N-二苄基-1-(3-(环己基甲氧基)苯基)丙-1-醇；其中所述的催化剂为具有下列结构的化合物：其中DTB为3，5-二叔丁基苯基，X为H，C1-C8烷基，C1-C8烷氧基，苯基、取代苯基、1-萘基、2-萘基，杂芳基或苄基，所述的苯基上取代基为C1-C8的烃基、烷氧基，取代基数量为1-5，所述的杂芳基为呋喃基、噻吩基或吡啶基。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述X为C1-C4烷氧基。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠，叔丁醇钾、叔丁钠、丁基锂、叔丁基锂、氨基钠、三乙胺、三丁胺、吡啶或N-甲基吗啉。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应所用溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、二氧六环、DMF、DMSO、环丁砜中的一种或其中几种的混合溶剂。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氢气压力为0.2-10MPa，反应温度为0-8...

【专利技术属性】
技术研发人员：申永存，孙盼盼，邹颖，陈瑶，
申请(专利权)人：武汉理工大学，
类型：发明
国别省市：湖北,42