The present invention discloses sarpogrelatehydrochloride genotoxic impurities V and its preparation method, detection method and application. The invention provides the impurities V and VI with epoxy warning structure, experimental and forced the application in photocatalytic degradation of the inventor of sarpogrelate hydrochloride raw medicine were detected in these two kinds of impurities, Ames test showed that the two kinds of impurities were positive, the genetic toxicity of very high risk. According to the control requirements of the genetic toxicity of drug impurities, these two kinds of genotoxic impurities should be included in the standards of quality monitoring, impurity V and VI genotoxicity provided by the invention can be used as impurity reference in quality control of sarpogrelate hydrochloride drug substance or preparation of. The invention provides a method for producing the disposable prepared impurities V and VI, the purity is more than 98%; the detection method provided by the invention can effectively be genotoxic impurities V and VI and sarpogrelate, impurities I, II, III, IV separation, separation degree is greater than 1.5, trailing factor within the prescribed scope.
【技术实现步骤摘要】
盐酸沙格雷酯遗传毒性杂质Ⅴ及其制备方法、检测方法、应用
本专利技术属于药物质量控制领域,具体涉及盐酸沙格雷酯遗传毒性杂质Ⅴ、Ⅵ及其制备方法、检测方法、应用。
技术介绍
盐酸沙格雷酯片1993年在日本首次上市,商品名为Anplag,是一种5-HT2受体阻滞剂,能够抑制血小板凝聚、抑制血管收缩,具有抗血栓作用以及改善微循环。其适应症为改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛以及冷感等缺血性诸症状。目前,盐酸沙格雷酯原料药及其制剂的质量研究涉及如下四种光降解杂质:申请人先前提供了一种一锅法制备盐酸沙格雷酯光降解杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的方法(申请号2017106469276),该方法通过一锅法降解制备得到含有杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的降解混合物,再通过高速逆流色谱法一次性分离得到杂质Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ,纯度均在98%以上,可以用作杂质对照品,且总收率在80%以上,原料利用率高,步骤少,效率高,其高速逆流色谱图如图1所示。申请人对其中两个未知色谱峰1、2进行了鉴定,发现为两种具有具有潜在遗传毒性的杂质(具有环氧警示结构,可参见“遗传毒性杂质的警示结构,中国新药杂志2014年第23卷第18期”),而且申请人在盐酸沙格雷酯原料药的强制光降解实验中检出了这两种杂质,进一步的Ames试验显示该两种杂质均为阳性。根据药品中遗传毒性杂质的控制要求(药品中遗传毒性杂质的评估和控制,中国现代应用药学2014年9月第31卷第9期),应将这两种杂质列入质量标准进行监控。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供盐酸沙格雷酯遗传毒性杂质Ⅴ、Ⅵ及其制备方法、检测方法、应用。本专利技术通过下面的技术方案得以实现:如下化 ...
【技术保护点】
如下化学结构的遗传毒性杂质Ⅴ:
【技术特征摘要】
1.如下化学结构的遗传毒性杂质Ⅴ:2.权利要求1所述遗传毒性杂质Ⅴ的制备方法,其特征在于,包括:步骤S1,光降解:将盐酸沙格雷酯用水溶解配制成盐酸沙格雷酯溶液,先于80-90℃高温处理1-2小时,再依次于一百二十万勒克斯冷白荧光灯照射4-6小时、200瓦小时/平方米的紫外荧光灯照射3-5小时,最后将降解的溶液浓缩冷冻至干得降解混合物;步骤S2,高速逆流色谱分离:用等体积固定相和流动相将上述降解混合物溶解作为样品溶液,以乙酸乙酯-乙醇-水-甲酸(4:1:5:0.025,v/v/v/v)为两相溶剂系统,上相为固定相,下相为流动相,在主机转速800r/min、流速2.0mL/min、检测波长272nm条件下,根据色谱图收集流分,浓缩干燥得杂质Ⅴ。3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:高速逆流色谱采用多层聚四氟乙烯螺旋管作为分离管,直径2.3mm,分离体积230mL,β值为0.5-0.8。4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:高速逆流色谱分离柱温为35℃。5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:高温处理优选85℃处理1.5小时。6.根据权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员:陈云,薛鹏宇,王斌,
申请(专利权)人:南京普氟生物检测技术有限公司,
类型:发明
国别省市:江苏,32
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