一种甘草烯酸衍生物及其制备方法与用途技术

本发明专利技术公开了一种甘草烯酸衍生物，其结构如摘要附图中的通式所示；本发明专利技术同时公开了所述甘草烯酸衍生物的制备方法。本发明专利技术还公开了所述甘草烯酸衍生物作为一种抗炎药物的用途，具体地可以应用于治疗和预防急性肺损伤、慢阻肺、脓毒血症等有关疾病的药物或药物组合物中。

Glycyrrhizic acid derivative and its preparation method and Application

The present invention discloses a glycyrrhizic acid derivative, which has the structure as shown in the general formula in the abstract diagram; and the preparation method of the glycyrrhizic acid derivative is also disclosed. The present invention also discloses the licorice acid derivatives useful as an anti-inflammatory drug, the drug can be used in the treatment and prevention of acute lung injury, chronic obstructive pulmonary disease, sepsis and other related diseases or pharmaceutical compositions.

【技术实现步骤摘要】
一种甘草烯酸衍生物及其制备方法与用途
本专利技术涉及的是一种甘草烯酸衍生物及其制备方法与作为抗炎的用途，属于新化合物的提出、制备与应用

技术介绍
炎症是免疫系统的基本防御机制，可以防止由有害刺激物(如病原体和毒药)引起的伤害。然而，炎症过程本身可能导致组织损伤并导致许多疾病甚至癌症(R.Medzhitov，Nature,2008,454,428-435)。炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子(创伤、感染、缺血、中毒或自身免疫损伤)所发生的复杂防御反应(HsuCC,LienJC.等，BiochemicalPharmacology,2013,85,385-395)，适度的炎症反应是宿主防御有害刺激和启动愈合的重要过程，但急性炎症可能导致组织损伤、脓毒症、癌症和休克等病变(HeissE,HerhausC.等，JBiolChem,2001,276,32008-32015)。当暴露于炎性因子或其他刺激时，单核细胞转移至血管外组织，分化为巨噬细胞。激活后，巨噬细胞会产生一氧化氮(NO)、前列腺素E2(PGE2)和细胞因子(如白细胞介素(IL-1β，IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF-α)等因子)。这些因子大量表达会对内皮细胞、上皮细胞产生深刻影响，并在局部微环境的间充质细胞进行宿主防御、组织重建或修复等(YonaS,JungS.等，CurrOpinHematol,2010,17,53-59)。非甾体抗炎药(NSAIDs)在治疗疼痛和炎症方面占重要地位，但NSAIDs的长期使用与胃肠道不良事件发生率高有关(T.Narsinghani,R.Sharma，Chem.Biol.DrugDes,2014,84,1-23)。因此，仍然迫切需要寻找具有改善作用的药物和减少不良反应的新型抗炎药物。由于治疗功效和副作用较少，天然产物在许多研发早期新分子实体(NMEs)的药物中占有重要地位，近一半NMEs都是天然产物或其衍生物(E.Patridge,P.Gareiss.等，DrugDiscov,2016,21,204-207)；寻找新型天然产物类抗炎药物更具有理论价值和实际意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种甘草烯酸衍生物及其制备方法与用途；本专利技术的另一个目的是提供一种抗炎药物，并将其应用于治疗和预防急性肺损伤、慢阻肺、脓毒血症等有关疾病的药物或药物组合物中。本专利技术是通过以下技术方案实现的：提供一种甘草烯酸衍生物，其结构如下列通式(Ⅰ)所示：其中R为含有一个或多个取代基的氨基、醇/酚基、硫醇/硫酚基、肼基，所述取代基选自不同取代的烷基、芳香基、杂环基的一种或多种。优选地，所述的R为C1～C6单取代/双取代氨基或肼基、含羟基或卤素的C1～C6单取代/双取代氨基、C1～C6取代醇/酚基、C1～C6取代硫醇/硫酚基、含芳基或杂环的C0～C3取代氨基、C0～C3取代的四氢吡咯基或哌嗪基或高哌嗪基。本专利技术同时提供了上述甘草烯酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：步骤(1)：化合物(ⅰ)和磷酰基乙酸三乙酯按照摩尔比1︰1～2投料反应制得化合物(ⅱ)；反应溶剂为非质子溶剂；反应温度为-10℃～40℃；优选地，反应溶剂为四氢呋喃；反应温度为0℃～30℃。步骤(2)：化合物(ⅱ)和苛性碱按照摩尔比1︰1～3投料反应制得化合物(ⅲ)；反应溶剂为极性偶极溶剂与非质子溶剂混合；反应温度为-10℃～100℃；优选地，反应溶剂为乙醇、三氯甲烷混合；反应催化剂为氢氧化钠；反应温度为0℃～30℃。步骤(3)：化合物(ⅲ)和相应的胺类、醇类或硫醇类按照摩尔比1︰1～10投料反应制得甘草烯酸衍生物(Ⅰ)；反应溶剂为非质子溶剂；反应试剂为缩合剂；反应温度为-20℃～100℃；优选地，反应溶剂为二氯甲烷；反应试剂为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)/1-羟基苯并三唑等缩合剂(HOBt)、二环己基碳二亚胺(DCC)；反应温度为-5℃～30℃。步骤(4)：化合物(ⅲ)和醇类、硫醇类等反应制得甘草酸衍生物按照摩尔比1︰1～10投料反应制得甘草烯酸衍生物(Ⅰ)；反应溶剂为非质子溶剂；反应催化剂为脱水催化剂；反应温度为-20℃～100℃；优选地，反应溶剂为二氯甲烷；反应试剂为浓硫酸、五氯化磷、氯化亚砜、三氟化硼等催化剂；反应温度为-5℃～30℃。更优选地，所述甘草烯酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：步骤(1)：将氢化钠加入无水四氢呋喃中，0℃～5℃条件下搅拌，氮气保护，缓慢滴加磷酰基乙酸三乙酯，加完后，继续搅拌1小时；将化合物(ⅰ)溶解于THF中，冰浴条件下缓慢滴加到上述混合反应液中，室温搅拌2～3小时，TLC监测，待化合物(ⅰ)反应完全后，停止反应；将反应液过滤，乙酸乙酯洗涤两次，合并滤液，萃取，有机相用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，乙醇重结晶得化合物(ⅱ)。步骤(2)：将化合物(ⅱ)加到反应溶剂中，缓慢加入氢氧化钠水溶液，40℃搅拌2～3小时；TLC监测，反应完全后，滴加稀盐酸调节pH值至4～5，三氯甲烷萃取两次，有机相依次用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，得化合物(ⅲ)。步骤(3)：将化合物(ⅲ)加到反应溶剂中，依次加入EDC·HCl、HOBt和相应的胺类，搅拌溶解后，加入三乙胺；室温搅拌过夜，TLC监测，待化合物(ⅲ)反应完全后，停止反应，将反应混合液倒入冰水中，搅拌待冰融化，分层，萃取，有机相用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥；过滤减压浓缩，乙醇重结晶，得甘草烯酸衍生物。步骤(4)：将化合物(ⅲ)加到反应溶剂中，加入相应醇类或硫醇类，搅拌溶解后，加入氯化亚砜或三氟化硼乙醚溶液；室温搅拌过夜，室温搅拌过夜，TLC监测，待化合物(ⅲ)反应完全后，停止反应，将反应混合液倒入冰水中，搅拌待冰融化，分层，萃取，有机相用水洗涤两次，无水硫酸钠干燥；过滤减压浓缩，乙醇重结晶，得甘草烯酸衍生物。本专利技术还公开了所述甘草烯酸衍生物在制备抗炎类药物或药物组合物中的应用；具体地，是在制备治疗和预防急性肺损伤、慢阻肺、脓毒血症等有关的疾病的药物或药物组合物中的应用。本专利技术相比现有技术具有以下优点：本专利技术所提供的甘草烯酸衍生物具有可逆、选择性的抗炎活性，具有良好的抑制炎症信号分子NO的产生；其中部分优选的甘草烯酸衍生物在40μM的浓度下对NO产生的抑制率超过70％，显示出很强的抑制活性。附图说明图1为甘草烯酸衍生物的合成路线图。图2为甘草烯酸衍生物的结构式。图3为化合物衍生物2～18对RAW264.7细胞中脂多糖(LPS)诱导的NO释放的抑制作用。具体实施方式下面对本专利技术的实施例作详细说明，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。本专利技术具体实施方式中涉及的甘草烯酸衍生物如表1所示：表1甘草烯酸衍生物的不同基团实施例1～实施例16衍生物1～衍生物16的制备(合成路线如图1所示)参考文献(BesedaI等,Bioorg.Med.Chem.,2010,18(1),433-54)，合成甘草醛。将80％氢化钠(6.0mmol)加入无水四氢呋喃(100mL)中，0℃～5℃条件下搅拌，氮气保护，经30分钟缓慢滴加磷酰基乙酸三乙酯(6.0mmol)，加完后，相同本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种甘草烯酸衍生物，其特征在于，它具有如下通式：

【技术特征摘要】
1.一种甘草烯酸衍生物，其特征在于，它具有如下通式：式(Ⅰ)中，R为含有一个或多个取代基的氨基、醇/酚基、硫醇/硫酚基、肼基。2.根据权利要求1所述的甘草烯酸衍生物，其特征在于，所述的R为C1～C6单取代/双取代氨基或肼基、含羟基或卤素的C1～C6单取代/双取代氨基、C1～C6取代醇/酚基、C1～C6取代硫醇/硫酚基、含芳基或杂环的C0～C3取代氨基、C0～C3取代的四氢吡咯基或哌嗪基或高哌嗪基。3.根据权利要求1所述的甘草烯酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤(1)：化合物(ⅰ)和磷酰基乙酸三乙酯按照摩尔比1︰1～2投料反应制得化合物(ⅱ)；反应溶剂为非质子溶剂；反应温度为-10℃～40℃；步骤(2)：化合物(ⅱ)和苛性碱按照摩尔比1︰1～3投料反应制得化合物(ⅲ)；反应溶剂为极性偶极溶剂与非质子溶剂混合；反应温度为-10℃～100℃；步骤(3)：化合物(ⅲ)和相应的胺类按照摩尔比1︰1～10投料反应制得甘草烯酸衍生物(Ⅰ)；反应溶剂为非质子溶剂；反应试剂为缩合剂；反应温度为-20℃～100℃；步骤(4)：化合物(ⅲ)和醇类、硫醇类等反应制得甘草酸衍生物按照摩尔比1︰1～10投料反应制得甘草烯酸衍生物(Ⅰ)；反应溶剂为非质子溶剂；反应试剂为脱水剂；反应温度为-20℃～100℃；4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应溶剂优选为四氢呋喃；反应温度优选为0℃～30℃。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应溶剂优选为乙醇、三氯甲烷或二氯甲烷；反应催化剂优选为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾水溶液；反应温度优选为0℃～30℃。6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应溶剂优选为二氯甲烷或三氯甲烷；反应试剂优选为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)/1-羟基苯并三唑等缩合剂(HOBt)、二环己基碳二亚胺(DCC)；反应温度优选为-5℃～30℃。7.根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：汤文建，杨永安，陈世超，李波，陈锐，
申请(专利权)人：亿利耐雀生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32