生物可降解交联纳米药物冻干粉的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种生物可降解交联纳米药物冻干粉的制备方法，包括以下步骤，将小分子加入交联纳米药物悬浮液中；然后液氮冷却后进行冷冻干燥，得到生物可降解交联纳米药物冻干粉；所述小分子包括甘露醇，还包括蔗糖、葡萄糖、海藻糖中的一种或几种；所述小分子与交联纳米药物的质量比为（7.5～20）∶100；所述交联纳米药物包括生物可降解聚合物以及药物；所述生物可降解聚合物由侧链含有二硫戊环结构的碳酸酯单体制备得到。本发明专利技术冷冻干燥得到的冻干粉，解决了现有技术纳米药物制备复杂、储存时间短等缺陷；由亲水性和疏水性化疗药物制备的靶向或非靶向纳米药物均可以制备形成冻干粉，说明该技术在癌症化疗方面具有巨大的潜在应用。

Preparation method of biodegradable cross-linked nano drug lyophilized powder

The invention discloses a method for preparing biodegradable crosslinked nanoparticles lyophilized powder, which comprises the following steps, small molecular cross-linking of nano drug suspension; and then cooled in liquid nitrogen after freeze drying, obtain biodegradable crosslinked nano drug powder; the small molecules including mannitol, also includes one or several kinds of sucrose and glucose and the quality of the trehalose; small molecule and crosslinking nano drug ratio (7.5 ~ 20): 100; the crosslinked nano drug containing a biodegradable polymer and drug; the biodegradable polymer by the side chain containing two sulfur amyl carbonate prepared by single ring structure. The freeze drying of the freeze-dried powder, the nano drug preparation and storage of complex defects such as short time; by hydrophilic and hydrophobic drug preparation of targeted or non targeted nano drug can be the preparation of freeze-dried powder, this technique has great potential applications in cancer chemotherapy.

【技术实现步骤摘要】
生物可降解交联纳米药物冻干粉的制备方法
本专利技术属于聚合物纳米药物
，具体涉及一种基于交联纳米药物冻干粉的制备方法，得到的冻干粉制剂再分散性能优异。
技术介绍
随着近几十年纳米技术的发展，交联纳米药物凭借其肿瘤选择性和低毒副作用成为治疗癌症的常见药物。但是多数纳米药物以液态形式存在，长期保存可能会引起药物性质的改变和泄漏。为了克服交联纳米药物制剂长期储存时的物理化学不稳定性问题，可将其冷冻干燥，给药前再以适当介质水化重新分散成纳米药物悬液。然而，冷冻和干燥工艺可能会影响冻干产品的性状，比如将导致纳米药物聚集与融合，同时也可能伴随着药物的泄漏。为了有效抑制纳米药物的聚集与融合，防止药物在再分散过程中的泄漏，加入冻干保护剂是最直接有效的方法。另一方面，侧链含有二硫戊环结构的碳酸酯单体可以与其他单体共聚结合或者不结合靶向分子形成药物载体，用于药物循环输送；但是现有技术仅有液体药物的报道，因为聚合物特有的结构导致常规方式无法制得冻干制剂，尤其是采用现有加入冻干剂的方式，虽然会形成粉剂，但是再次分散后会极大破坏载体，包括载药能力、循环能力等，实际无法应用；因此现有技术没有有关生物可降解交联纳米药物冻干粉制备方法的报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种基于交联纳米药物系统冻干粉的制备方法，通过冷冻干燥即可得到物理化学性质稳定的冻干粉制剂，有效抑制纳米药物的聚集与融合，防止药物在再分散过程中的泄漏，解决现有纳米药物储存时间短、使用不便等缺陷。为达到上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：一种生物可降解交联纳米药物冻干粉的制备方法，包括以下步骤，将小分子加入交联纳米药物悬浮液中；然后在液氮中冷却后冷冻干燥，得到生物可降解交联纳米药物冻干粉；所述小分子包括甘露醇，还包括蔗糖、葡萄糖、海藻糖中的一种或几种；所述小分子与交联纳米药物的质量比为（7.5～20）∶100；所述交联纳米药物包括生物可降解聚合物以及药物；所述生物可降解聚合物由侧链含有二硫戊环结构的碳酸酯单体制备得到。本专利技术进一步公开了一种纳米药物冻干制剂的制备方法，包括以下步骤，将小分子加入交联纳米药物悬浮液中；然后在液氮中冷却后冷冻干燥，得到生物可降解交联纳米药物冻干粉；将生物可降解交联纳米药物冻干粉进行包装，比如包装袋、包装瓶，得到纳米药物冻干制剂；所述小分子包括甘露醇，还包括蔗糖、葡萄糖、海藻糖中的一种或几种；所述小分子与交联纳米药物的质量比为（7.5～20）∶100；所述交联纳米药物包括生物可降解聚合物以及药物；所述生物可降解聚合物由侧链含有二硫戊环结构的碳酸酯单体制备得到。上述技术方案中，所述交联纳米药物悬浮液为交联纳米药物水悬浮液或者交联纳米药物缓冲液悬浮液；所述交联纳米药物悬浮液的浓度为5～15mg/mL，优选10mg/mL。上述技术方案中，所述小分子为甘露醇与蔗糖；优选甘露醇与蔗糖的质量比为1∶（1～1.5），进一步优选1。上述技术方案中，所述小分子与交联纳米药物的质量比为（14～18）∶100。上述技术方案中，液氮冷却时间为30～45分钟；冷冻干燥的冷阱温度为-53℃，时间为8～48小时。本专利技术限定原料比例结合制备工艺，得到的侧链含有二硫戊环结构的生物可降解聚合物负载的药物冻干粉性能优异，无泄漏，再分散能力优异。上述技术方案中，所述生物可降解聚合物由侧链含有二硫戊环结构的碳酸酯单体、其他单体、亲水高聚物、靶向分子制备得到；或者所述生物可降解聚合物由侧链含有二硫戊环结构的碳酸酯单体、其他单体、亲水高聚物制备得到。上述技术方案中，所述亲水高聚物为亲水链段，碳酸酯单体、其他单体链段为疏水链段；亲水高聚物为聚乙二醇或者端基官能化的聚乙二醇，比如聚乙二醇单甲醚（MeO-PEG-OH，Mn=5.0kg/mol，Mw/Mn=1.03）、马来酰亚胺活化的聚乙二醇（Mal-PEG-OH，Mn=7.5kg/mol，Mw/Mn=1.04）；其他单体为三亚甲基碳酸酯（TMC）、丙交酯（LA）和己内酯（CL）；侧链含有二硫戊环结构的碳酸酯单体的化学结构式为：上述技术方案中，所述药物为亲水药物比如盐酸阿霉素、硫酸长春新碱、盐酸伊立替康，也可以为疏水药物比如紫杉醇、多西紫杉醇、阿霉素。上述技术方案中，所述生物可降解聚合物为聚合物胶束或者聚合物囊泡结构，优选聚合物囊泡结构；本专利技术通过调节亲水/疏水链段比例可得到囊泡结构的交联纳米药物，活性药物被包裹，结合冷冻干燥工艺，得到的冻干粉可避免出现聚集或药物的泄漏。本专利技术中，由侧链含有二硫戊环结构的碳酸酯单体与其他单体共聚，或者再结合靶向分子或者亲水高聚物，得到侧链含有二硫戊环结构的生物可降解聚合物；得到的聚合物结构中，疏水链段包括侧链含有二硫戊环结构的碳酸酯单体结构单元与其他单体结构单元，亲水高聚物构成亲水链段，限定疏水链段的总分子量与亲水链段分子量的比例以及疏水链段中不同结构单元的比例，可以得到不同结构的纳米药物。当疏水链段的总分子量为亲水链段分子量的0.3～1.5倍，侧链含有二硫戊环结构的碳酸酯单体结构单元的总分子量为其他单体结构单元的总分子量与侧链含有二硫戊环结构的碳酸酯单体结构总分子量之和的15%～60%，得到纳米胶束结构；当疏水链段的总分子量为亲水链段分子量的1.6～7倍，侧链含有二硫戊环结构的碳酸酯单体结构单元的总分子量为其他单体结构单元的总分子量与侧链含有二硫戊环结构的碳酸酯单体结构总分子量之和的8%～30%，得到纳米囊泡结构。上述技术方案中，所述靶向分子为多肽（如cRGD、cNGQ、CPP44）、抗体、叶酸等；亲水聚合物为聚乙二醇，包括端基为甲氧基的和活性官能团修饰的。在亲水聚合物存在下，制备的聚合物中，亲水链段的分子量为3000-10000Da；比如本专利技术的聚合物可以为以下结构：上述技术方案中，在室温空气下将小分子加入交联纳米药物悬浮液中。本专利技术通过限定条件冷冻干燥后得到纳米药物的冻干粉制剂解决了现有纳米药物需要复杂和苛刻的条件，比如保质期短、使用不便等缺陷；而且得到的冻干粉制剂没有出现聚集或药物的泄漏。本专利技术首次公开了一种交联纳米药物冻干粉的制备方法，通过限定交联纳米药物悬浮液浓度以及小分子与药物的比例，可以制备冻干粉制剂，冻干粉可以长期稳定储存，加水或者其他缓冲液重新分散即可使用，粒径变化小、药物无泄漏，符合医学应用。附图说明图1为实施例一中共聚物PEG-P(TMC-DTC)的核磁共振谱图；图2为实施例一中共聚物CPP44-PEG-P(TMC-DTC)核磁共振谱图；图3为实施例一中共聚物PEG-P(TMC-DTC)的GPC图；图4为实施例一中共聚物CPP44-PEG-P(TMC-DTC)的GPC图；图5为实施例一中纳米药物CPP44-PS-VCR的粒径分布图；图6为实施例一中纳米药物CPP44-PS-VCR的稳定性测试图；图7为实施例一中纳米药物CPP44-PS-VCR的电子透射电镜图；图8为聚合物囊泡对K562细胞的流式细胞实验（A）和激光共聚焦实验结果（B）图；图9为聚合物囊泡对AML-2细胞的流式细胞实验（A）和激光共聚焦实验结果（B）图；图10为PS-VCR和CPP44-PS-VCR对AML-2细胞(A)和MCF-7细胞(B)的毒性结果图；图11为CPP44-PS-VCR、PS-VCR和本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生物可降解交联纳米药物冻干粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，将小分子加入交联纳米药物悬浮液中；然后在液氮中冷却后冷冻干燥，得到生物可降解交联纳米药物冻干粉；所述小分子包括甘露醇，还包括蔗糖、葡萄糖、海藻糖中的一种或几种；所述小分子与交联纳米药物的质量比为（7.5～20）∶100；所述交联纳米药物包括生物可降解聚合物以及药物；所述生物可降解聚合物由侧链含有二硫戊环结构的碳酸酯单体制备得到。

【技术特征摘要】
1.一种生物可降解交联纳米药物冻干粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，将小分子加入交联纳米药物悬浮液中；然后在液氮中冷却后冷冻干燥，得到生物可降解交联纳米药物冻干粉；所述小分子包括甘露醇，还包括蔗糖、葡萄糖、海藻糖中的一种或几种；所述小分子与交联纳米药物的质量比为（7.5～20）∶100；所述交联纳米药物包括生物可降解聚合物以及药物；所述生物可降解聚合物由侧链含有二硫戊环结构的碳酸酯单体制备得到。2.根据权利要求1所述生物可降解交联纳米药物冻干粉的制备方法，其特征在于，所述交联纳米药物悬浮液为交联纳米药物水溶液或者交联纳米药物缓冲液溶液；所述交联纳米药物悬浮液的浓度为8～12mg/mL。3.根据权利要求1所述生物可降解交联纳米药物冻干粉的制备方法，其特征在于，所述小分子为甘露醇与蔗糖；所述生物可降解聚合物为胶束结构或者囊泡结构。4.根据权利要求3所述生物可降解交联纳米药物冻干粉的制备方法，其特征在于，所述甘露醇与蔗糖的质量比为1∶（1～1.5）。5.根据权利要求1所述生物可降解交联纳米药物冻干粉的制备方法，其特征在于，所述小分子与交联纳米药物的质量比为（14～18）∶100。6.根据权利要求1所述生物可降解交联纳米药物冻干粉的制备方法，其特征在于，所述生物可降解聚合物由侧链含...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟凤华，钟志远，孟浩，李泽坤，
申请(专利权)人：苏州大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32