一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末注射剂及其制备方法技术

一种（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺无菌粉末注射剂，其特征在于，它是以（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺、L‑丝氨酸、甘露醇、聚乙二醇2000、甲硫氨酸为原辅料，通过浓配、稀配、冷冻干燥以及轧盖步骤制得；依照本发明专利技术制得的（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺无菌粉末注射剂在制备过程中杂质增加较少，其整个制备过程杂质增加量仅为0.03%，产品具有固定形状、在冻干制备过程中无干缩和鼓泡的现象，成品均一性好，上下层性状一致，稳定性好，杂质少，货架期内总杂质低于0.26%，货架期长达24月。

A (S) -4- hydroxy -2 oxo -1- pyrrolidine acetamide sterile powder injection and its preparation method

A (S) 4 2 oxo 1 hydroxy pyrrolidine acetamide sterile powder for injection, which is characterized in that it is based on the (S) 4 hydroxy 2 oxo 1 pyrrolidine acetamide, L serine, mannitol, polyethylene glycol 2000, methionine as raw materials. The concentration, distribution, freeze drying and thin capping steps; in accordance with the prepared (S) 4 2 oxo 1 hydroxy pyrrolidine acetamide sterile powder injection in the preparation process of impurity increased less, the whole preparation process to increase the amount of impurities is only 0.03%. The product has a fixed shape, no shrinkage during freeze-drying and bubble phenomenon in the preparation process, product homogeneity and lower traits consistent, good stability, less impurities and total impurities in shelf life of less than 0.26%, the shelf life of up to 24 months.

【技术实现步骤摘要】
一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末注射剂及其制备方法
本专利技术主要涉及制药
，具体涉及一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末注射剂及其制备方法。
技术介绍
左旋奥拉西坦化学名称为：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，为白色微晶状粉末，熔点135～136℃，旋光度-36°(C＝1.00inwater)，左旋奥拉西坦的溶解性明显优于消旋体。化学结构式如下所示：该药于1987年在意大利上市，上市的剂型为片剂，800mg；胶囊，800mg；注射液，1g/5ml。目前国内只有奥拉西坦胶囊和注射液上市，且所用主要活性成分均为外消旋体。叶雷等在公开号为CN103735545A专利中提到左旋奥拉西坦对酒精中毒所致昏迷的促醒作用明显，而右旋奥拉西坦基本没有作用，左旋奥拉西坦的上述促醒效果为消旋奥拉西坦的2倍；左旋奥拉西坦对外伤、麻醉所致昏迷的促醒作用均显著。张峰等在公开号为CN103599101A的专利中披露左旋奥拉西坦对液压及自由落体所致创伤性脑损伤大鼠学习记忆认知功能障碍均有明显的改善作用，其药效远高于右旋奥拉西坦。且200mg/kg左旋奥拉西坦与400mg/kg奥拉西坦的作用相当。药代动力学研究结果显示：左旋奥拉西坦和右旋奥拉西坦在比格犬体内无明显手性转化。比格犬单次静脉注射给予左旋和2倍剂量的消旋奥拉西坦后血浆中左旋奥拉西坦的主要药动学参数均无明显差异。安全药理、急毒、长毒等试验结果表明，在同等剂量水平下，左旋奥拉西坦与奥拉西坦对受试动物或细胞的毒性无明显差异。上述临床前的研究结果表明，左旋奥拉西坦是奥拉西坦体内发挥药效的主要活性成分，单独使用本品可降低临床使用剂量，降低潜在的毒副反应。现有注射用(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末其主要存在制备过程杂质增加明显、产品无固定形状、不易形成骨架、易出现干缩和鼓泡现象，成品稳定性差，货架期短，均一性不好，上下层性状不一致等问题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有固定形态、稳定性好、产品均一性好的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末注射剂。本专利技术的另一目的在于提供上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末注射剂的制备方法。本专利技术的目的是通过如下技术措施实现的：一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末注射剂，其特征在于，它是以(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺为原料，再加入一定量的附加剂制得；其中所述附加剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、葡聚糖、白蛋白、聚乙二醇、甘油、L-丝氨酸、维生素C、硫代硫酸钠，甲硫氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐中的一种或多种。专利技术人在研究过程中发现，选择特定的附加剂种类，配合附加剂特定用量配比、再配合特定的冷冻干燥技术，可使得上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末注射剂在制备过程杂质增加较小、其具有固定形状、易形成骨架、产品均一性好、上下层性状一致；上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末注射剂，其特征在于，它是以(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、L-丝氨酸、甘露醇、聚乙二醇2000、甲硫氨酸为原辅料，通过浓配、稀配、冷冻干燥以及轧盖步骤制得；其中原辅料用量分别为重量百分比的(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺56％～62％、L-丝氨酸15％～22％、甘露醇10％～18％、聚乙二醇20003％～7％、甲硫氨酸3％～8％；其中所述冷冻干燥步骤为快速将导热油温度冷冻至-40℃，保持恒温60分钟，以5℃/小时升温至-10℃，保持恒温80分钟，在快速冷却至-40℃，恒温冷冻120分钟，然后抽真空干燥，以10℃/小时升温至，-10℃恒温150分钟；以4℃/小时升温至0℃，0℃恒温300分钟；以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束。进一步的上述(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末注射剂，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺57％～61％，L-丝氨酸17％～20％，甘露醇12％～16％、聚乙二醇20004％～6％、甲硫氨酸4％～7％；将处方量的原辅料置于容器中，加入(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺5倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.5％的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH至7.0，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，备用；快速将导热油温度冷冻至-40℃，保持恒温60分钟，以5℃/小时升温至-10℃，保持恒温80分钟，在快速冷却至-40℃，恒温冷冻120分钟，然后抽真空干燥，以10℃/小时升温至，-10℃恒温150分钟；以4℃/小时升温至0℃，0℃恒温300分钟；以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束。上述所需原辅料，均为本领域技术人员公知的，市场上均可购买到。一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉针的制备方法，其特征在于，它是按如下步骤制得的：1.浓配：将处方量的原辅料置于容器中，加入(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺5倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.5％的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；2.稀配：向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH至7.0，随后用0.22微米的微孔滤膜除菌过滤，取滤液合格后灌装分装于无菌玻璃瓶中，备用；3.冷冻干燥：快速将导热油温度冷冻至-40℃，保持恒温60分钟，以5℃/小时升温至-10℃，保持恒温80分钟，在快速冷却至-40℃，恒温冷冻120分钟，然后抽真空干燥，以10℃/小时升温至，-10℃恒温150分钟；以4℃/小时升温至0℃，0℃恒温300分钟；以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束；4.轧盖：铝塑组合盖需经清洗后灭菌、干燥，然后进行轧盖，即得。本专利技术具有如下的有益效果：本专利技术(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末注射剂在制备过程中杂质增加较少，其整个制备过程杂质增加量仅为0.03％，产品具有固定形状、在冻干制备过程中无干缩和鼓泡的现象，成品均一性好，上下层性状一致，稳定性好，杂质少，货架期内总杂质低于0.26％，货架期长达24月。具体实施方式下面通过实施例对本专利技术进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本专利技术进行进一步说明，不能理解为对本专利技术保护范围的限制，在不背离本专利技术精神和实质的情况下，对本专利技术方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本专利技术的范围。实施例1一种(S)-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺无菌粉末注射剂，其特征在于，它是以（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺、L‑丝氨酸、甘露醇、聚乙二醇2000、甲硫氨酸为原辅料，通过浓配、稀配、冷冻干燥以及轧盖步骤制得；其中原辅料用量分别为重量百分比的（S）‑4‑羟基‑2氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺56%~62%、L‑丝氨酸15%~22%、甘露醇10%~18%、聚乙二醇2000 3%~7%、甲硫氨酸3%~8%；其中所述冷冻干燥步骤为快速将导热油温度冷冻至‑40℃，保持恒温60分钟，以5℃/小时升温至‑10℃，保持恒温80分钟，在快速冷却至‑40℃，恒温冷冻120分钟，然后抽真空干燥，以10℃/小时升温至，‑10℃恒温150分钟；以4℃/小时升温至0℃，0℃恒温300分钟；以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束。

【技术特征摘要】
1.一种（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末注射剂，其特征在于，它是以（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺、L-丝氨酸、甘露醇、聚乙二醇2000、甲硫氨酸为原辅料，通过浓配、稀配、冷冻干燥以及轧盖步骤制得；其中原辅料用量分别为重量百分比的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺56%~62%、L-丝氨酸15%~22%、甘露醇10%~18%、聚乙二醇20003%~7%、甲硫氨酸3%~8%；其中所述冷冻干燥步骤为快速将导热油温度冷冻至-40℃，保持恒温60分钟，以5℃/小时升温至-10℃，保持恒温80分钟，在快速冷却至-40℃，恒温冷冻120分钟，然后抽真空干燥，以10℃/小时升温至，-10℃恒温150分钟；以4℃/小时升温至0℃，0℃恒温300分钟；以5℃/小时升温至10℃，10℃恒温240分钟，以10℃/小时升温至30℃，30℃恒温60分钟，同时前箱真空降达到10Pa/10分时，冻干结束。2.如权利要求1所述的（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺无菌粉末注射剂，其特征在于，它是由下列重量百分比的原辅料制得：（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺57%~61%、L-丝氨酸17%~20%、甘露醇12%~16%、聚乙二醇20004%~6%、甲硫氨酸4%~7%；将处方量的原辅料置于容器中，加入（S）-4-羟基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺5倍重量份的灭菌注射用水搅拌，溶解后，加入质量分数0.5%的针用活性炭，搅拌30min，随后用0.45微米微孔滤膜滤过，收集滤液，备用；向滤液中加入灭菌注射用水至滤液体积的1000倍，用盐酸或氢氧化钠调节pH至7.0，随后用0.22微米的微孔滤膜...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶雷，
申请(专利权)人：重庆润泽医药有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50