一种替格瑞洛复方口服固体制剂的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种替格瑞洛复方口服固体制剂的制备方法，该复方口服固体制剂为每单位制剂中替格瑞洛的含量选自60~180mg，优选60~90mg；每单位制剂中阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯的含量选自35~75mg，优选35~50mg。该复方口服固体制剂由替格瑞洛、阿司匹林、丸芯材料、粘合剂、薄膜包衣材料、肠溶包衣材料、稀释剂、崩解剂、润滑剂组成。通过分开制备替格瑞洛颗粒或微丸或片，以及阿司匹林肠溶微丸或肠溶片，再混合装袋，或装胶囊或压片以达到的替格瑞洛和阿司匹林在药物组合物制剂产品中不直接接触而保持稳定性的目的。

【技术实现步骤摘要】
一种替格瑞洛复方口服固体制剂的制备方法
本专利技术属于制药工业领域，具体涉及一种替格瑞洛复方口服固体制剂的制备方法，具体地，为分别制备替格瑞洛颗粒或微丸或片，以及阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯的肠溶颗粒、肠溶微丸或肠溶片，按比例混合装袋、或装胶囊或压片以达到替格瑞洛和阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯在复方制剂产品中不直接接触而增加稳定性的目的。
技术介绍
急性冠状动脉（冠脉）综合征（acutecoronarysyndrome，ACS）是临床上常见的心血管急症之一，病死率和发病率极高，临床上已经将抗血小板聚集的药物列为治疗ACS的常规用药。替格瑞洛(ticagrelor)又名替卡格雷，是一种选择性P2Y12受体抑制剂，通过抑制新血凝块的形成，帮助患者降低动脉粥样化血栓形成事件的发生。替格瑞洛的化学名称为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯)环丙基]氨基}-5-(丙基硫氧嘧啶)-3H-[1,2,3]-三唑磷[4,5-D]嘧啶-3-基]-5-(2-羟乙基)环戊烷-1,2-二醇,分子式:C23H28F2N6O4S,分子量：522.57,分子结构式为：替格瑞洛为结晶性粉末，在水中不溶，室温下水中的溶解度为10~20μg/mL，低溶低渗，BCS中被列为第四类；熔点为140~142℃，具有多晶型，根据专利保护中的晶型熔点，判断为晶型IV；2010年12月获得欧盟批准，用于成年急性冠状动脉综合征（ACS）患者动脉粥样硬化血栓形成事件预防。2011年1月替格瑞洛正式在欧盟所有成员国销售，商品名为Brilique，其规格是90mg/片，60片装。2011年7月20日，阿斯利康宣布FDA已批准替格瑞洛用于减少急性冠脉综合征（ACS）患者的心血管死亡和心脏病发作。加上这次获得FDA的批准，替格瑞洛如今已在41个国家获准上市，并纳入了其中7个国家（如英国）的医疗补偿范围。替卡格雷（替格瑞洛）是化学结构为环戊三唑磷嘧啶的第一个口服、作用可逆的ADP受体拮抗剂,可直接作用于P2Y12受体，无需代谢激活。研究显示，替卡格雷与氯吡格雷相比，能明显降低患者心梗、卒中或心血管死亡等首要终点事件，而严重出血并发症没有增加.替卡格雷为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，与P2Y12ADP受体可逆性结合。PLATO研究结果显示，替卡格雷治疗12个月在不增加主要出血的情况下，较氯吡格雷进一步显著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16%，同时显著降低心血管死亡达21%。替卡格雷和氯吡格雷的作用方式不同，氯吡格雷对血小板造成不可逆转影响，血小板在一周内都维持原状，但停止替卡格雷治疗后，该作用被很快减弱或逆转，两天内血小板会上升。这种差异对手术中病人过量出血是非常重要的。快速逆转后更适合冠状动脉搭桥手术用药，或拥有多支血管病变并可能会接受旁路手术患者。替格瑞洛是一种口服抗血小板药物，具有良好的临床疗效和安全性，对ACS患者抗血小板治疗十分有益。因此，美国心脏病学会基金会和美国心脏协会经皮冠状动脉介入治疗指南推荐替格瑞洛可作为拟行经皮冠状动脉介入治疗患者的抗血小板治疗选择(推荐级别Ib)。2012年美国心脏病学会基金会和美国心脏协会不稳定型心绞痛和非sT段抬高型心肌梗死治疗指南推荐替格瑞洛可作为氯吡格雷的替代药物(推荐级别Ib)。阿司匹林（Aspirin）也叫乙酰水杨酸，化学名称为：2-(乙酰氧基)苯甲酸，分子化学式为:C9H8O4，分子量为:180.16，分子结构式为：阿司匹林是一种白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭味，味微酸；微溶于水，溶于乙醇、乙醚、氯仿，也溶于氢氧化碱溶液或碳酸溶液，同时分解。阿司匹林的稳定性较差，高湿条件下易水解成水杨酸和乙酸。分子结构中含有酯键，易水解成水杨酸，酸碱均能催化水解反应。阿司匹林为非甾体抗血小板治疗中最常用的药物之一，已经被确立为治疗急性心肌梗死（AMI），不稳定心绞痛及心肌梗死（MI）二期预防的经典用药，可抑制血小板凝集，有效阻止血栓形成。其作用机制主要通过选择性抑制环氧化酶1（COX-1），从而阻止血栓素A2的形成，进而阻止血小板聚集和释放反应。欧洲心脏病学会（ESC）2012年关于高急性心肌梗死（STEMI）诊断指南中I类推荐A级证据表明：接受PCI治疗的患者，推荐使用阿司匹林与替格瑞洛联合或阿司匹林与普拉格雷联合的DAPT治疗，其疗效优于阿司匹林与氯吡格雷联合。临床研究也表明，替格瑞洛联合阿司匹林治疗能够显著降低ACS患者的发病率和病死率，减少心血管疾病的发生。在PEGASUS-TIMI54研究共纳入了21162例心梗发病在1~3年内的患者。全部患者接受低剂量（75~150mg）阿司匹林治疗，并按1：1：1比例随机分配使用替格瑞洛90mg、替格瑞洛60mg和安慰剂，2次/天。主要疗效终点是心血管死亡、心梗或卒中的复合终点。主要安全终点是TIMI大出血事件。平均随访33个月。数据显示，3年时替格瑞洛90mg组的主要疗效终点事件发生率为7.85%，替格瑞洛60mg组为7.77%，安慰剂组9.04%。与安慰剂组相比，替格瑞洛90mg组（HR=0.85；95%CI，0.75~0.96）与60mg组（HR=0.84；95%CI，0.74~0.95）的主要疗效终点发生风险较低。加用替格瑞洛后，终点事件曲线在早期开始分离，随着时间推移继续分离，进一步表明阿司匹林与替格瑞洛联用长期双抗治疗能够使心梗患者获益的观点是正确的。国内临床研究结果[中国医药导报，2014；16（8）：1243-1246]也提示，与单独使用阿司匹林相比较，替格瑞洛联合阿司匹林组治疗后临床疗效总有效率和心电图改善均显著高于单独阿司匹林组，差异有统计学意义(P<0.05)，而两组均未出现严重不良反应，均未中断治疗，说明替格瑞洛联合阿司匹林能够显著改善ACS临床疗效和体征，治疗效果显著。在CURRENTOASIS7研究中，研究人员纳入超过25000名ACS患者，比较低剂量阿司匹林（75~100mg）与高剂量（≥300mg）的疗效，结果表明支架植入后第一个月，两种剂量在缺血性事件和主要出血方面作用相仿，但低剂量组次要出血发生率较低。于是，2013美国ST段抬高型心肌梗死（STEMI）指南推荐阿司匹林维持剂量为81~325mg，并指出与替格瑞洛联用时，阿司匹林最佳维持剂量为81mg。而2014欧洲心肌血运重建指南明确指出阿司匹林维持剂量为75~100mg。中国专利CN104434931A公开了一种包含替格瑞洛和阿司匹林的复方口服固体剂，每单位制剂中替格瑞洛的含量选自80~180mg，优选80~100mg；每单位制剂中阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯的含量选自50~120mg，优选70~100mg。据临床研究报道，替格瑞洛维持治疗ACS，患者需每日服用2次，与替格瑞洛联用时，阿司匹林维持剂量大于100mg会降低替格瑞洛减少复合终点事件的临床疗效，故阿司匹林与替格瑞洛联用时，其维持日剂量不能超过100mg。故此专利中所描述的组方在临床应用中，不具合理性。本专利公开了一种含替格瑞洛的复方口服固体制剂，每单位制剂中替格瑞洛的含量选自60~180mg，优选60~90mg；本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种替格瑞洛复方口服固体制剂的制备方法，其特征在于该复方口服固体制剂包含：替格瑞洛、阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯；且通过分别制备替格瑞洛颗粒或微丸或片，以及阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯的肠溶微丸或肠溶片，按比例混合装袋、或装胶囊或压片以达到替格瑞洛和阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯在复方制剂产品中不直接接触而增加稳定性的目的。

【技术特征摘要】
1.一种替格瑞洛复方口服固体制剂的制备方法，其特征在于该复方口服固体制剂包含：替格瑞洛、阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯；且通过分别制备替格瑞洛颗粒或微丸或片，以及阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯的肠溶微丸或肠溶片，按比例混合装袋、或装胶囊或压片以达到替格瑞洛和阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯在复方制剂产品中不直接接触而增加稳定性的目的。2.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛复方口服固体制剂的制备方法，其特征在于所述的复方口服固体制剂中，替格瑞洛的单位含量为60~180mg，优选60~90mg；阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯的单位含量为：35~75mg，优选35~50mg。3.根据权利要求1所述的一种替格瑞洛复方口服固体制剂的制备方法，其特征在于所述的替格瑞洛和阿司匹林在最终固体制剂产品中不直接接触的制备方法如下：a.阿司匹林肠溶制剂的制备：将阿司匹林与丸芯材料混匀制备成含药微丸丸芯，然后再将活性药物小丸进行隔离薄膜包衣，再进行肠溶包衣，制成阿司匹林肠溶微丸；或先制备空白丸芯，再将阿司匹林上药到空白丸芯上制成上药层小丸，然后再将上药小丸进行隔离薄膜包衣，再进行肠溶包衣，制成阿司匹林肠溶微丸；或将阿司匹林与适宜的辅料混匀后制粒，压成小片，先包隔离薄膜包衣再包肠溶衣，制成肠溶片；b.替格瑞洛固体制剂的制备：将替格瑞洛与丸芯材料混匀制备成含药微丸丸芯，然后再将活性药物小丸进行隔离薄膜包衣，制成替格瑞洛普通微丸；或先制备空白丸芯，再将替格瑞洛上药到空白丸芯上，再对上药小丸进行隔离薄膜包衣得替格瑞洛微丸；或将替格瑞洛与适宜的辅料混匀后制粒，制成替格瑞洛颗粒；或将替格瑞洛与适宜的辅料混匀后制粒，压成小片，制成替格瑞洛片；c.混合：将两者颗粒或微丸按一定比例混匀、再添加外加辅料混匀；d.采用适合的模具制备成品将两者的颗粒或微丸混合物灌装成颗粒剂、胶囊，或压成整片、或双层片或内外核片；或将两者的小片灌装于胶囊中，成胶囊剂；或无需混合步骤，利用全自动胶囊填充机直接将两者微丸或微丸+颗粒灌装胶囊中，成胶囊剂。4.根据权利要求书1所述一种替格瑞洛复方口服固体制剂的制备方法，其特征在于替格瑞洛原料药粒度要求D90<85μm，优选D90为5～50μm，更优选5～30μm。5.根据权利要求书1所述一种替格瑞洛复方口服固体制剂的制备方法，其特征在于该复方组分包含：替格瑞洛、阿司匹林或其药学上可接受的盐或酯、丸芯材料、薄膜包衣材料、肠溶包衣材料、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。6.根据权利要求5所述的一种替格瑞洛复方口服固体制剂的制备方法，其特征在于：所述丸芯材料包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂；稀释剂为蔗糖、淀粉、微晶纤维素、乳糖、β-环糊精的一种或一种以上的混合物；粘合剂为糖浆、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、纤维素衍生物（羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠）的一种或一种以上的混合物；崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮的一种或一种以上的混合物；润湿剂为水、乙醇的一种或一种以上的混合物；所述薄膜包衣材料为薄膜成膜材料和添加剂，所述薄膜成膜材料为糖类、聚乙二醇、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素或欧巴代薄膜衣产品的一种或一种以上的混合物，所述添加剂包括增塑剂、遮...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧阳旭，郭云珍，王斌，
申请(专利权)人：厦门恩成制药有限公司，
类型：发明
国别省市：福建,35