金刚烷胺组合物的施用方法技术

施用金刚烷胺以改善所述运动障碍的方法，以及适用于该方法的组合物。

Process for the application of amantadine compositions

Methods of applying amantadine to improve movement disorders, and compositions suitable for use in the method.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】金刚烷胺组合物的施用方法交叉引用本申请基于35U.S.C.§119(e)要求2014年11月4日提交的美国临时申请No.62/075,137的优先权，其全文以引用的方式并入本文。专利技术的
技术介绍
金刚烷胺适用于包括治疗自发性帕金森症(震颤性麻痹)、脑炎后帕金森氏症和症状性帕金森症等可由NMDA受体拮抗剂治疗的多种病症，这些病症可能由一氧化碳中毒对神经系统的损害导致。金刚烷胺还具有作为病毒M2通道抑制剂的活性，并用于预防和治疗病毒性疾病的感染，特别是甲型流感病毒。金刚烷胺目前市售的形式是速释剂，通常每天施用两次或更多次。由于与剂量相关的CNS副作用，所以金刚烷胺的使用受到限制，所述CNS副作用包括：眩晕、精神错乱、幻觉、失眠和噩梦。GraciesJM,OlanowCW；CurrentandExperimentalTherapeuticsofParkinson’sDisease；Neuropsycho-pharmacology:theFifthGenerationofProgress,pp.1802；AmericanCollegeofNeuropsycho-pharmacology2002),尤其是在夜间施用金刚烷胺时，会加剧上述副作用。(Jackson等,Bull.PanAm.HealthOrg.,147,595-603(1967)；Jackson,JAMA,235(25),(1976),pp.2739-2742；andHayden,AAC,23(3)1983,pp.458-464)。已证明速释金刚烷胺对帕金森症患者的行走速度有所改善。Parkes等人，Lancet，1，pp.259-62(1970)。在开放标签研究中使用速释金刚烷胺评估了STN刺激后的晚期帕金森症患者，其显示出步态的改善。Chan等人，ParkinsonismandRelatedDisorders，19，pp.316-9(2013)。哌醋甲酯也显示出在接受STN刺激的具有严重步态障碍的患者的步态改善。Moreau等人，LancetNeurology11，pp.589-96(2012)。帕金森病患者步态障碍的另一项研究的结论是哌醋甲酯无效。Espayetal.,Neurology76,pp.1256-62(2011)。在多发性硬化中，芬太尼(4-氨基吡啶；达伐吡啶)在一些患者中表现出行走能力的改善。Goodman等人，Lancet，373，pp.732-8(2009)。相反，芬太尼(fampridine)在四周内对帕金森症患者的行走能力(即速度和步幅长度)没有改善(Luca等人，Neurology84(14)SupplementP.6.049(2015))。已知的是，速释金刚烷胺可起到兴奋剂的作用，从而导致失眠和睡眠障碍。因此，金刚烷胺的最后一次施用时间通常不迟于下午4点，以使上述副作用降至最低。金刚烷胺这样给药会造成在傍晚或者夜间达到金刚烷胺的血药峰浓度，而在早晨其血药浓度很低。本领域已有对缓释型金刚烷胺的描述。Guittard等人的美国专利No.5,358,721、Edgren等人的美国专利No.6,217,905和Vergez等人的美国专利No.8,574,626分别公开了包含抗病毒剂或抗帕金森症药物口服渗透剂型，其中在每种情况下将金刚烷胺列为可用于该剂型的药物。Smith等人的美国专利No.6,194,000公开了利用NMDA受体拮抗剂(例如金刚烷胺)作为活性剂的止痛速释和控释药物组合物。美国专利申请公开No.2006/0252788、US2006/0189694、US2006/0142398、US2008/0227743和US2011/0189273(均属于Went等人)分别公开了NMDA受体拮抗剂，例如任选的控释型金刚烷胺。有八种基本的病理性步态可归因于神经系统疾病：偏瘫的、痉挛性双瘫的、神经性的、肌病的、帕金森症的、舞蹈病样的，共济失调(小脑)的和感知性的。偏瘫步态在中风中最常见。在双侧脑室周围病变中可见双瘫步态，如脑瘫患者。神经性步态，如果是双侧的，可见于肌萎缩性侧索硬化症、Charcot-Marie-Tooth病和其他的周围神经病变(包括与不受控制的糖尿病相关的神经病变)。肌病步态见于肌病患者，如肌营养不良症。帕金森症步态可见于帕金森症或导致帕金森综合症的任何其他情况(如药物的副作用)。舞蹈病样的步态可见于某些基底节神经失调症，包括Sydenham舞蹈病、Huntington病和其他形式的舞蹈病、手足徐动症或肌张力障碍。共济失调步态最常见于小脑疾病。多发性硬化症患者经常表现为共济失调的症状，包括不协调的行走、对运动范围的失控、不能保持稳定的姿势、不能保持稳定的节奏、或失去平衡。感知性步态可见于脊髓背柱疾病(例如，B12缺乏或脊髓痨)或影响周围神经的疾病(例如不受控制的糖尿病)。专利技术概述本专利技术人已出乎意料地发现金刚烷胺在某些运动功能失调症的治疗中是有用的，这些疾病包括罹患多发性硬化的患者或者中风的患者的行走障碍或步态障碍。在一些实施方案中，速释型的金刚烷胺或其药学可接受的盐、或者控释型的金刚烷胺或其药学可接受的盐在所述方法中是有用的。在一些实施方案中，优选控释型。在一个实施方案中，所述方法包括每天施用一次、二次或三次速释型的金刚烷胺或者其药学可接受的盐(包括，例如，盐酸金刚烷胺或硫酸金刚烷胺)。在一个实施方案中，所述方法包括每天早晨施用一次金刚烷胺或其药学可接受的盐的缓释型组合物(例如，患者醒来之后但不超过12pm)，其中所述缓释型组合物提供5至11小时的单剂量Tmax。在一些实施方案中，所述方法在傍晚(例如在就寝时间之前0到4小时)每天一次施用金刚烷胺或其药学可接受的盐的缓释组合物，其中所述缓释组合物提供9至19小时的单剂量Tmax。在一些实施方案中，已发现该专利技术促进相对高剂量的金刚烷胺(或其药学可接受的盐)的每天一次施用，同时出乎意料地减少诸如睡眠障碍等的副作用。本文所描述的一些实施方案提供了一种方法，该方法改善行走(例如，提高行走速度)、改善步态或治疗患者的行走障碍(例如，MS患者或中风患者)。在一些实施方案中，所述方法包括每天向患者施用约50mg至约600mg的药物，该药物选自由金刚烷胺或其药学可接受的盐构成的组。在一些实施方案中，每天一次、每天两次或每天三次施用所述药物。在一些实施方案中，每天一次施用所述药物。在一些实施方案中，所述药物是包含该药物和至少一种赋形剂(例如持续释放型赋形剂)的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物以一种、两种、三种或四种剂型施用，所述剂型由所述药物和至少一种赋形剂构成。在一些实施方案中，所述一种、两种、三种或四种剂型为口服剂型。在一些实施方案中，所述口服剂量为片剂、囊片、凝胶胶囊或其他合适的口服单位剂型。在一些实施方案中，所述患者具有正常肾脏功能，并且以每天约100至约220mg，每天约120至约200mg，每天约140至约180mg，或者每天约100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210或者220mg的初始剂量施用所述药物。在一些实施方案中，所述患者具有正常肾脏功能，并且以每天约200至约440mg，每天约240至约4本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种改善人类受试者步态的方法，其包括每日一次对所述受试者口服这样的剂量，所述剂量包含(i)220mg至600mg选自由金刚烷胺及其药学可接受的盐构成的组中的药物，以及(ii)至少一种赋形剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.04 US 62/075,1371.一种改善人类受试者步态的方法，其包括每日一次对所述受试者口服这样的剂量，所述剂量包含(i)220mg至600mg选自由金刚烷胺及其药学可接受的盐构成的组中的药物，以及(ii)至少一种赋形剂。2.一种治疗人类受试者的运动功能减退性运动障碍的方法，其包括每日一次对所述受试者口服这样的剂量，所述剂量包含(i)220mg至600mg选自由金刚烷胺及其药学可接受的盐构成的组中的药物，以及(ii)至少一种赋形剂。3.权利要求1或2中任一项的方法，其中所述人类受试者罹患多发性硬化症。4.权利要求1或2中任一项的方法，其中所述人类受试者受过中风。5.权利要求1至4中任一项的方法，其中所述剂量额外地包含选自由4-氨基吡啶、巴氯芬、右美沙芬、富马酸二甲酯、芬戈莫德、哌醋甲酯和特立氟胺、四苯并嗪和替扎尼定构成的组中一种或多种药物。6.权利要求1至5中任一项的方法，其中至少一种赋形剂为释放调节赋形剂。7.权利要求1至5中任一项的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里·T·文特，蒂莫西·J·富尔茨，杰克·源，戴维·切尔诺夫，
申请(专利权)人：阿达玛斯医药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US