抗丙肝药物Boceprevir的中间体Ⅰ及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及用于抗丙肝药物Boceprevir的制备方法技术领域。本发明专利技术提供的化合物1结构式如下。该类化合物的制备，操作简便，收率较高。使用该类化合物可用于抗丙肝药物Boceprevir的合成，这为抗丙肝药物Boceprevir的合成提供了新的思路和方法。并且该类化合物分子中带有紫外发色基团较原有合成方法检测更加方便，另外羟基上苄基的引入避免了缩合步骤中因羟基亲核性造成的副反应，与现有的合成方法相比有一定的优势。

【技术实现步骤摘要】
抗丙肝药物Boceprevir的中间体Ⅰ及其制备方法和应用
本专利技术涉及用于抗丙肝药物Boceprevir的制备方法
，具体涉及一类(1R，2S，5S)-N-[3-氨基-1-(环丁基甲基)-2-取代羟基-3-氧代丙基]-3-((2S)-2-[[[(1，1-二甲基乙基)-氨基]羰基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺类化合物及其制备方法。
技术介绍
全球范围内，丙型肝炎病毒(hepatitisCvirus，HCV)的感染率约为3％，感染的总人数约为2亿。由于HCV的高感染率并可导致如肝硬化、肝癌等严重的潜在并发症，因而HCV是人类生命健康的一个严重的威胁。按照Simmonds命名系统，HCV可分为6个主要基因型即I-VI，各型又可分为若干个亚型(如Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb等)。我国的HCV感染者约4000万，其中69％为I型感染(以Ib型为主)。目前治疗慢性丙肝的方法主要是聚乙二醇干扰素(PEG-IFNα)和利巴韦林(RBV)联合用药，此种疗法在HCVI型患者中约50％的患者不能产生持续病毒学应答，且有不良反应，因而亟需开发有效的治疗药物。由于这种需要，抗HCV新药研发十分活跃，目前有50余种抗HCV候选药物正在或已获批准进行临床试验。在这些药物中，Victrelis(boceprevir)于2011年5月13日被美国FDA批准与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联用治疗成人慢性丙型肝炎。Boceprevir(结构如上)是由美国先灵葆雅公司开发的慢性丙肝治疗药，是一种口服有效的HCVNS3蛋白酶抑制剂，是对一种具高NS3抑制活性的十一肽上的氨基酸残基进行系统性截短和修饰而发现的小分子抑制剂，可捕获NS3活性部位的丝氨酸，其酮酰胺上羰基碳与此丝氨酸结合形成共价加合物，从而致NS3失活。发表在《新英格兰医学杂志》的一项研究表明，对于既在未经治疗的慢性HCV基因型I型感染病人，在聚乙二醇干扰素-利巴韦林标准治疗基础上加用Boceprevir，与单纯标准治疗相比，可显著增加持续病毒学应答率。Boceprevir的合成策略主要有两种，专利WO02/08244A2及J.Med.Chem.2006，49，6074-6086报道了三个片段经两次缩合一次水解最后氧化侧链羟基得到Boceprevir的合成策略。具体如下：专利WO2008/079216报道了先氧化侧链羟基再缩合的Boceprevir的合成策略，具体如下：其他相关的专利或文献均是在以上两种合成策略的基础上进行的优化与改进(具体可参见US2004/018914，US2006/043950，US2007/025804等)。但是现有的合成方法均存在一个同样的问题：由于各中间体的结构中均不存在明显的发色基团故反应检测和中间体控制较为麻烦。另外策略一缩合步骤中存在裸露的羟基，必然会导致副反应发生，实际操作的过程中也正是如此。本专利技术的专利技术人通过在某一中间体中引入取代或未取代的苄基成功的解决了检测困难以及缩合步骤副反应的问题，同时考虑到丙型肝炎病毒(“HCV”)蛋白酶抑制剂的重要性，新颖的制备该抑制剂的中间体始终是令人感兴趣的。
技术实现思路
本专利技术的目的就是解决上述现有合成Boceprevir方法中存在的问题，提供一种新的中间体化合物，可以简便高效的制备Boceprevir或该类化合物。为达上述目的，本专利技术采取的技术方案如下：如下的通式化合物1：R为苯环的任意位置取代基，R为氢、烷基或烷氧基。优选R在对位；优选R为氢或C1-C3的烷基，更优选为氢。上述的新通式化合物1，其化学名称为(1R，2S，5S)-N-[3-氨基-1-(环丁基甲基)-2-取代羟基-3-氧代丙基]-3-((2S)-2-[[[(1，1-二甲基乙基)-氨基]羰基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-6，6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺类化合物。可以用于制备具有如下结构的丙型肝炎(HCV)蛋白酶抑制剂Boceprevir式1的化合物可经下面的反应途径制得Boceprevir式1化合物经过氢化还原即可方便制备得式2化合物，由式(2)化合物制备式(3)化合物的方法可参见专利US2006/043950，WO02/08244A2，J.Med.Chem.2006，49，6074-6086，US8188137B2。上述通式1化合物的制备方法，包括如下步骤：方法一：a)在有机溶剂中，碱及缩合剂存在条件下，使化合物F与化合物G-1缩合得到式1化合物其中R为苯环任意位置的取代基，R为氢、烷基或烷氧基，A为酸根。优选R在对位；优选R为氢或C1-C3的烷基，更优选为氢。根据本专利技术优选的实施方式，步骤a)所述碱可以选自三乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶。优选N-甲基吗啉和N，N-二异丙基乙胺。相对于化合物F，碱通常可以2摩尔当量至8摩尔当量，优选2摩尔当量至5摩尔当量，更优选2摩尔当量至4摩尔当量使用。根据本专利技术优选的实施方式，所述的缩合剂可以选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基(PyBOP)、N，N’-羰基二咪唑(CDI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，≥99.5％(HPLC)(HBTU)、N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)等，优选EDCI、BOP、PyBOP、HATU，更优选EDCI和HATU。相对于化合物F，缩合剂通常可以约1摩尔当量至约5摩尔当量，优选1摩尔当量至3摩尔当量，更优选约1摩尔当量至2摩尔当量使用。根据本专利技术优选的实施方式，上述反应还可以加入添加剂，所述的添加剂可以是1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAT)、1-羟基苯并三唑(HOBT)，≥99％(HPLC)等。相对于化合物F，添加剂通常可以约0摩尔当量至约5摩尔当量，优选1摩尔当量至3摩尔当量，更优选约1摩尔当量至2摩尔当量使用。相对于化合物F，化合物G-1用量约1摩尔当量至2摩尔当量，优选1摩尔当量至1.5摩尔当量，更优选约1摩尔当量至1.2摩尔当量使用。可用的溶剂包括醚类溶剂，如乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、四氢吡喃、二氧六环等；卤代烃，例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷等；芳香溶剂，例如甲苯、苯、二甲苯、三甲基苯、氯苯等；酯类溶剂，例如乙酸乙酯等，和其他溶剂，例如DMF、DMSO、乙腈等或其合适的混合物。优选溶剂为其他溶剂，更优选DMF和乙腈。反应可在-25℃～50℃，优选-10℃～25℃，更优选0℃～25℃的温度下进行，约24小时或直到反应完全。方法二：a)在有机溶剂中，碱及缩合剂存在条件下，使化合物F与化合物G-2缩合得到化合物F-1b)在有机溶剂中，酸性条件下使化合物F-1脱除保护基，得到化合物F-2c)在有机溶剂中，碱及缩合剂存在条件下，使化合物F-2与化合物G-3缩合得到式1化合物其中R为苯环任意位置的取代基，R为氢、烷基或烷氧基，A为酸根。优选R在对位本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下的通式化合物1：

【技术特征摘要】
1.如下的通式化合物1：R为苯环的任意位置取代基，R为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基。2.如权利要求1所述的通式化合物1，其特征在于：R在对位。3.如权利要求1或2所述的通式化合物1，其特征在于：R为氢或C1-C3的烷基。4.如权利要求3所述的通式化合物1，其特征在于：R为氢。5.权利要求1-4任一项所述化合物1的应用，其特征在于：用于制备下式的化合物26.如权利要求5所述的化合物1的应用，其特征在于：化合物2通过将化合物1在氢气、Pd/C存在条件下氢化还原得到：7.如权利要求1-4任一项所述化合物1的制备方法，步骤如下：a)在有机溶剂中，碱、缩合剂及添加剂存在条件下，使化合物F与化合物G-2缩合得到化合物F-1b)在有机溶剂中，酸性条件下使化合物F-1脱除保护基，得到化合物F-2c)在有机溶剂中，碱、缩合剂及添加剂存在条件下，使化合物F-2与化合物G-3缩合得到式1化合物其中A为酸根。8.如权利要求7所述化合物1的制备方法，其特征在于：步骤a)使用的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或N-甲基吗啉。9.如权利要求7所述化合物1的制备方法，其特征在于：步骤a)使用的缩合剂为EDCI、BOP、PyBOP、CDI、HATU、HBTU或DCC。10.如权利要求7所述化合物1的制备方法，其特征在于：步骤a)所述添加剂为HOBT或HOAT。11.如权利要求7所述化合物1的制备方法，其特征在于：步骤b)使用的酸为盐酸、硫酸或三氟乙酸。12.如权利要求7所述化合物1的制备方法，其特征在于：步骤c)使用的碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或N-甲基吗啉。13.如权利要求7所述化合物1的制备方法，其特征在于：步骤c)使用的缩合剂为EDCI、BOP、Py...

【专利技术属性】
技术研发人员：姚旻，袁哲东，杨玉雷，张浩宇，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31