抗癌化合物制造技术

本发明专利技术涉及新的药剂以及它们在增生性疾病(如癌症(特别是脑癌))的治疗中的用途。

Anticancer compounds

The present invention relates to novel agents and their use in the treatment of proliferative diseases such as cancer (especially brain cancer).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗癌化合物专利
本专利技术涉及药剂以及它们在增生性疾病(如癌症(特别是脑癌))的治疗中的用途。专利技术背景现有的治疗大脑实体癌症(即脑肿瘤)的方法涉及外科手术、放射治疗和化疗中的一种或多种。例如，使用Stupp方案治疗成胶质细胞瘤(其是人类中最常见的脑癌)。这涉及放射/替莫唑胺化疗一起，以及接着单独使用替莫唑胺的辅助化疗，并是在肿瘤的外科手术最大程度切除术后进行。替莫唑胺使生存期延长约3个月(与单独放疗相比)，且成胶质细胞瘤患者的平均生存期为15个月。阿瓦斯汀(Avastin)已被批准用于复发性成胶质细胞瘤，但就生存率其几乎没有改善。此外，即使50％的成胶质细胞瘤依赖于表皮生长因子受体(EGFR)信号传导，临床上可用的EGFR抑制剂在成胶质细胞瘤临床试验中已失败。一些抑制剂没有足够的血脑屏障(BBB)渗透性。最近的研究也显示成胶质细胞瘤仅对II型EGFR抑制剂作出反应，而Ⅰ型抑制剂被试验。成胶质细胞瘤的极度异质性和侵袭性也导致作为用于脑癌的有效疗法的分子靶向治疗的失败。已经显示在许多非脑癌中有效的另一类化合物是微管蛋白靶向化学治疗剂。然而，临床使用的所述微管蛋白抑制剂(例如紫杉醇)是不能穿透血脑屏障的非常大的分子。此外，紫杉醇和其他的微管蛋白靶向的化学治疗剂(如长春碱和长春新碱)具有严重的副作用(如化疗诱发的周围神经病变)。因此，需要寻找用于增生性疾病(如癌症)的新疗法，特别是寻找用于脑癌的有效疗法。在本说明书中对任何现有技术的提及不是承认或暗示在任何管辖范围内该现有技术构成普通通用知识的一部分，或者该现有技术可以被合理地预期会被本领域技术人员理解为相关的和/或与其他现有技术组合。专利技术概要本专利技术寻求解决上述问题中的一个或多个，和/或提供癌症治疗的改进，并且在第一方面，提供式(I)化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：X是C1-C6烷基或C2-C6烯基；Y是CH2、NH、N-烷基、N-烯基、S或O；W是O、S或NH；Z是CH2、NH、N-烷基、N-烯基、S或O；R1是卤素、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，该环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被取代；Ar是芳基或杂芳基；R2是H、OH、NH2或NO2。该化合物可以是式(I)化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：X是C1-C6烷基或C2-C6烯基；Y是CH2、NH、N-烷基、N-烯基、S或O；W是O、S或NH；Z是CH2、NH、N-烷基、N-烯基、S或O；R1是卤素、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，该环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被取代；Ar是芳基或杂芳基；R2是H、OH、NH2或NO2。条件是该化合物不具有以下结构：该化合物可以是式(I)化合物：或其药学上可接受的盐或前药，其中：X是C1-C6烷基或C2-C6烯基；Y是CH2、NH、N-烷基、N-烯基、S或O；W是O、S或NH；Z是CH2、NH、N-烷基、N-烯基、S或O；R1是卤素、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，该环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被取代；Ar是芳基或杂芳基；R2是H、OH、NH2或NO2。条件是当R1是芳基(特别是苯基)时，R1不被F取代。X可以是C2烷基或C2烯基。Y可以是CH2。Z可以是NH。Z可以是O。Z可以是CH2。Y可以是NH。Y可以是O。Y和Z都可以是NH。Y可以是CH2且Z可以是NH。Z可以是CH2且Y可以是NH。Y可以是CH2且Z可以是O。Y可以是O且Z可以是CH2。W可以是O。R1可以是卤素基团(例如Br)。R1可以是芳基。所述芳基可以是单环或双环。所述芳基可以是苯基或萘基。所述芳基可以被取代。所述取代基可以选自卤素基团和杂烷基。所述卤素基团可以是F，所述杂烷基可以是O-烷基(例如-OCH3)或氨基烷基(例如-CH2NH2)。R1可以是杂芳基。所述杂芳基可以是单环或双环。所述杂芳基可以包括一个或多个氮原子。例如，所述杂芳基可以是吡唑、异噁唑、三唑、吡啶、嘧啶、喹啉、苯并咪唑或吲哚。所述杂芳基可以被取代。例如，所述取代基可以是卤素基团(例如F)或杂烷基(例如O-烷基，如-OCH3，或氨基烷基，如-CH2NH2)。R1可以是杂环烷基。所述杂环烷基可以包括一个或多个氮原子。所述杂环烷基可以是哌嗪。所述杂环烷基可以包括一个或多个氧原子(除了一个或多个氮原子外，或作为一个或多个氮原子的替代物)。所述杂环烷基可以是吗啉。所述杂环烷基可以被例如卤素基团(例如F)或杂烷基(例如O-烷基，如-OCH3，或氨基烷基，如-CH2NH2)取代。Ar可以是芳基。所述芳基可以是苯基。在一个实施方式中，Ar是杂芳基。所述杂芳基可以包括一个或多个氮原子和/或NH基团。所述杂芳基可以具有4或5个环碳原子。所述杂芳基可以是吡啶或嘧啶。R2可以是H或OH。R2可以在对位。式(I)化合物可以选自：式(I)化合物可以选自：4-(4-溴苯基)-N-(4-羟基苯基)丁酰胺4-(4-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(4-羟基苯基)丁酰胺4-(4-(2,6-二氟吡啶-3-基)苯基)-N-(4-羟基苯基)丁酰胺4-(4-(6-氟吡啶-3-基)苯基)-N-(4-羟基苯基)丁酰胺N-(4-羟基苯基)-4-(4-(吡啶-3-基)苯基)丁酰胺N-(4-羟基苯基)-4-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)丁酰胺4-(4-溴苯基)-N-苯基丁酰胺4-(4-(2-氟吡啶-3-基)苯基)-N-苯基丁酰胺N-(4-羟基苯基)-4-(4-(嘧啶-5-基)苯基)丁酰胺4-(4'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-N-(4-羟基苯基)丁酰胺N-(4-羟基苯基)-4-(4-(喹啉-3-基)苯基)丁酰胺。在第二方面，本专利技术涉及包含式(I)化合物(根据本专利技术的第一方面)与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本专利技术的化合物和药物组合物可适用于增生性疾病的治疗或预防。因此，在另一方面，本专利技术涉及一种治疗或预防受试者的增生性疾病的方法，所述方法包括给该受试者施用有效量的本专利技术第一方面的式(I)化合物或本专利技术第二方面的药物组合物。在另一方面，本专利技术涉及本专利技术第一方面的式(I)化合物或本专利技术第二方面的药物组合物在制备用于治疗或预防增生性疾病的药物中的用途。在另一方面，本专利技术涉及本专利技术第一方面的式(I)化合物或本专利技术第二方面的药物组合物在治疗或预防受试者增生性疾病中的用途。在另一方面，本专利技术涉及本专利技术第一方面的式(I)化合物或本专利技术第二方面的药物组合物用于治疗或预防受试者增生性疾病。在一个实施方式中，所述增生性疾病是癌症。所述癌症可以选自：脑癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌、皮肤癌、结肠癌和膀胱癌。所述癌症可以是原发的。所述癌症可以是转移性的。所述癌症可以是良性的。所述癌症可以是恶性的。所述癌症可以是脑癌(例如间变性星形细胞瘤、星形细胞瘤、中枢神经细胞瘤、脉络丛癌、脉络丛乳头状瘤、脉络丛肿瘤、弥漫性内脑桥神经胶质瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤、室管膜肿瘤、纤维性星形细胞瘤、巨细胞成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、大脑胶质瘤病、神经胶质肉瘤、血管外皮细胞瘤、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、脑膜癌、成神经细胞瘤、神经细胞瘤、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、视神经鞘膜脑瘤、儿科室管膜瘤、纤维性星形细胞瘤、成松果体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(I)化合物、

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.30 AU 2015900287;2015.08.20 AU 20159033801.一种式(I)化合物、或其药学上可接受的盐或前药，其中：X是C1-C6烷基或C2-C6烯基；Y是CH2、NH、N-烷基、N-烯基、S或O；W是O、S或NH；Z是CH2、NH、N-烷基、N-烯基、S或O；R1是卤素、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被取代；Ar是芳基或杂芳基；R2是H、OH、NH2或NO2。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是C2烷基或C2烯基。3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Y是CH2。4.如前述权利要求任一所述的化合物，其特征在于，Z是NH。5.如权利要求1-3任一所述的化合物，其特征在于，Z是O。6.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Y是NH。7.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Y是O。8.如权利要求1、2、6或7所述的化合物，其特征在于，Z是CH2。9.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，Y和Z均是NH。10.如前述权利要求任一所述的化合物，其特征在于，W是O。11.如前述权利要求任一所述的化合物，其特征在于，R1是卤素。12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，所述卤素是Br。13.如权利要求1-10任一所述的化合物，其特征在于，R1是芳基。14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，所述芳基是单环或双环。15.如权利要求13或14所述的化合物，其特征在于，所述芳基是苯基或萘基。16.如权利要求13-15任一所述的化合物，其特征在于，所述芳基是取代的。17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，所述取代基选自卤素和杂烷基。18.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，所述卤素是F。19.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，所述杂烷基是O-烷基。20.如权利要求19所述的化合物，其特征在于，O-烷基是-OCH3。21.如权利要求17所述的化合物，其特征在于，所述杂烷基是氨基烷基。22.如权利要求21所述的化合物，其特征在于，氨基烷基是-CH2NH2。23.如权利要求1-10任一所述的化合物，其特征在于，R1是杂芳基。24.如权利要求23所述的化合物，其特征在于，所述杂芳基是单环或双环。25.如权利要求23或24所述的化合物，其特征在于，所述杂芳基包括一个或多个氮原子。26.如权利要求25所述的化合物，其特征在于，所述杂芳基是吡唑、异噁唑、三唑、吡啶、嘧啶、喹啉、苯并咪唑或吲哚。27.如权利要求23-26任一所述的化合物，其特征在于，所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·穆诺茨，F·M·S·戈吉斯，M·艾克菲尔特，M·卡修，
申请(专利权)人：悉尼大学，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU