用于过继细胞治疗的方法和组合物技术

提供了多重给予用于过继细胞治疗的细胞的方法，和用于向已接受前施(先前)给予的对象给予细胞的方法，以及用于所述方法中的组合物和制品。所述细胞一般表达重组分子，例如重组受体，例如，嵌合抗原受体(CAR)和/或其它转基因受体。所述方法可涉及给予：表达第一或前施受体的一种或多种细胞，和表达第二或后施受体的一种或多种细胞，所述第二或后施受体不同于第一受体，并且表达第二或后施受体的一种或多种细胞一般不表达第一受体，和/或给予表达第二受体的细胞至已接受第一给予的对象。所述方法能提供多种不同的益处，例如在第一或前施给予之后，所述对象中针对第一或前施受体的免疫应答的情况中和/或抗原流失、下调或调节的情况中的改善的功效。

Methods and compositions for adoptive cell therapy

Methods of giving multiple cells for adoptive cell therapy, and methods for giving cells to objects that have been received prior to (previously) given, as well as compositions and articles for use in the methods are provided. The cells generally express recombinant molecules, such as recombinant receptors, such as chimeric antigen receptors (CAR) and / or other transgenic receptors. The method involves giving: first or first applied receptor expression of one or more cells, and the expression of receptor second or after applying one or more of the second cells, or after receptor is different from the first and second receptor expression, or one or more cell receptor expression after applying generally not the first receptor give, and / or expression of second receptor cells to accept the first offer object. The method can provide a variety of benefits, such as in the first or the first application after administration, immune response to donor acceptor first or the situation before the object and / or antigen loss, down regulated or regulated in improving the efficacy of.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于过继细胞治疗的方法和组合物相关申请的交叉引用本申请权利要求2014年12月3日提交的，名为“用于过继细胞治疗的方法和组合物(MethodsandCompositionsforAdoptiveCellTherapy)”的美国临时申请号62/087,224的优先权，以引用其全文的方式将其内容纳入本文。通过引用纳入序列表本申请与电子格式的序列表一同提交。所提供的序列表名称为735042001240SeqList.txt，创建于2015年12月3日，其文件大小为65,266字节。该序列表的电子格式的信息通过引用其全文纳入本文。
本专利技术涉及过继细胞治疗，其包括给予多个剂量的表达遗传工程改造的(重组)受体的细胞，例如，通过多个给予步骤和/或通过给予已接受前施(先前)给予的对象。一般而言，与某不同给予步骤相关地给予的细胞表达不同受体。所述重组受体可以包括嵌合受体，例如嵌合抗原受体(CAR)和/或其它转基因受体，例如转基因T细胞受体(TCR)。所述方法的特征提供多项益处，例如改善的功效，例如，归因于被治疗的对象与给予的表达靶向疾病相关联的抗原的受体的细胞的接触增加。表达与第一给予或前施给本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗方法，其包括：(a)给予对象表达第一嵌合抗原受体(CAR)的细胞，所述嵌合抗原受体特异性地结合至与所述对象中的疾病或病症相关联的抗原；和(b)给予所述对象表达第二CAR的细胞，其不同于所述第一CAR，并且该细胞不表达第一CAR。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.03 US 62/087,2241.一种治疗方法，其包括：(a)给予对象表达第一嵌合抗原受体(CAR)的细胞，所述嵌合抗原受体特异性地结合至与所述对象中的疾病或病症相关联的抗原；和(b)给予所述对象表达第二CAR的细胞，其不同于所述第一CAR，并且该细胞不表达第一CAR。2.一种治疗方法，所述方法包括向对象给予细胞，其中，所述细胞不表达第一嵌合抗原受体(CAR)但表达第二CAR，其中：所述对象先前已接受表达第一CAR的细胞的给予；所述第一CAR特异性地结合至与所述对象中的疾病或病症相关联的抗原；和所述第二CAR特异性地结合至由第一CAR特异性结合的抗原或与所述对象中的疾病或病症相关联的不同抗原。3.如权利要求2所述的方法，其中，在给予表达第二CAR的细胞之前，给予所述对象表达第一CAR的细胞。4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中，在给予表达第二CAR的细胞时或给予表达第二CAR的细胞之前即刻：所述对象显示对第一CAR具有特异性的可检测的体液和/或细胞介导的免疫应答；所述疾病或病症顽固地存在于所述对象中；和/或所述疾病或病症已在所述对象中复发。5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于：表达第一CAR的细胞的给予和表达第二CAR的细胞的给予之间的时间是至少约28天、至少约35天、至少约42天、至少约49天，和/或至少约60天。6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中，所述第一CAR包含所述第二CAR中不存在的至少一个免疫反应性表位。7.如权利要求6所述的方法，其中：所述至少一个免疫反应性表位包含至少一个B细胞表位；和/或所述至少一个免疫反应性表位包含至少一个T细胞表位。8.如权利要求1和4-7中任一项所述的方法，其中：在(a)中的所述给予之前，所述对象未曾接受表达第一CAR的细胞的剂量；和/或在(b)中的所述给予之前，所述对象未曾接受表达第二CAR的细胞的剂量。9.如权利要求2-7中任一项所述的方法，其中，所述对象在所述给予之前未曾接受表达第二CAR的细胞的剂量。10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中，第二CAR特异性地结合至与第一CAR相同的抗原。11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中，所述疾病或病症是肿瘤。12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，其中，所述疾病或病症是B细胞恶性肿瘤。13.如权利要求10所述的方法，其中，第一CAR和第二CAR特异性地结合至所述抗原的相同表位。14.如权利要求10-13中任一项所述的方法，其中，第一CAR与第二CAR竞争结合至所述抗原。15.如权利要求10-12和14中任一项所述的方法，其中，第一CAR和第二CAR特异性地结合至所述抗原的不同表位。16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其特征在于：相较于由第一CAR结合的抗原，第二CAR特异性地结合至与所述疾病或病症相关联的另一抗原；或第二CAR不特异性地结合至由第一CAR特异性结合的抗原。17.如权利要求12-16中任一项所述的方法，其中，第一CAR特异性地结合至与B细胞恶性肿瘤相关联的抗原，其选自CD19、CD22或CD20，且第二CAR结合至选自CD19、CD22或CD20的、与由第一CAR结合的抗原不同的，另一抗原。18.如权利要求17所述的方法，其中，第一CAR特异性地结合至CD19且第二CAR特异性地结合至CD22。19.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中，表达第二CAR的细胞不包含特异性地结合至由第一CAR特异性结合的所述抗原的受体。20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中，在表达第二CAR的细胞的给予的约30天内、约60天内或约90天内，所述对象不显示可检测的体液或细胞介导的针对第二CAR的免疫应答。21.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中，第二CAR相较于第一CAR包含氨基酸序列中的一个或多个差异。22.如权利要求21所述的方法，其中，所述一个或多个差异包含，与表达第一CAR的细胞的给予之后所述对象中产生可检测的免疫应答所针对的第一CAR的区域相比，至少一个氨基酸序列差异；和/或所述一个或多个差异包含，与表达第一CAR的细胞的给予之后所述对象中产生的可检测的免疫应答所针对的第一CAR的各区域相比，至少一个氨基酸序列差异。23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其还包括，在给予表达第二CAR的细胞之前，检测所述对象中CAR特异性免疫应答的存在。24.如权利要求23所述的方法，其中，所述检测包括鉴定所述对象显示特异性免疫应答所针对的第一CAR的至少一个区域。25.如权利要求24所述的方法，其中，与所述免疫应答特异性针对的第一CAR的所述区域相比，第二CAR包含一个或多个氨基酸序列差异。26.如权利要求22-25中任一项所述的方法，其中，第一CAR的所述区域包含选自下组的一种或多种CAR部分中的区域：scFv部分、接头部分、非所述对象内源性的氨基酸序列、源自与所述对象不同物种的序列，和/或两个CAR结构域之间的接合部分；和/或，其中第一CAR的所述区域是在位于两个结构域之间的接合部分的各一侧包含氨基酸的接合区域。27.如权利要求26所述的方法，其中：所述区域包含所述scFv部分内的框架区(FR)，所述区域包含重链FR序列所述区域包含重链CDR序列，所述区域包含轻链FR序列，和/或所述区域包含轻链CDR序列。28.如权利要求26所述的方法，其中，所述区域包含接合区域，其中，所述接合区域包含紧邻接合第一CAR的第一结构域和第二结构域的接合部分的C末端的至多15个连续的氨基酸，和/或紧邻所述接合部分的N末端的至多15个连续的氨基酸，和，任选地还包含所述接合部分。29.如权利要求28所述的方法，其中：第一结构域和/或第二结构域包含天然或内源性人类蛋白质的结构域，或与天然或内源性人类蛋白质的结构域或其功能部分具有100％相同性的结构域，其中，所述天然或内源性人类蛋白质任选地被待治疗的对象表达；和/或第一结构域和/或第二结构域包含胞外结合结构域、铰链结构域、跨膜结构域或胞内信号转导结构域，其胞内信号转导结构域任选地是共刺激信号转导结构域或活化性胞质信号转导结构域。30.如权利要求29所述的方法，其中，第一结构域和第二结构域不存在于人类对象体内的相同分子中，或不存在于单一天然或内源性人类蛋白质或多肽中。31.如权利要求29或权利要求30所述的方法，其中，第一结构域和第二结构域分别是或包含，胞外配体结合结构域和铰链结构域、铰链结构域和跨膜结构域、跨膜结构域和胞内共刺激信号转导结构域、以及胞内共刺激信号转导结构域和活化性胞质信号转导结构域，其可包括所述结构域的功能部分。32.如权利要求29-31中任一项所述的方法，其中，第一结构域是或包含跨膜结构域或其功能部分，且第二结构域是或包含共刺激信号转导结构域或其功能部分。33.如权利要求32所述的方法，其中，所述跨膜结构域是CD28跨膜结构域或其功能部分，并且，所述共刺激信号转导结构域是4-1BB信号转导结构域或其功能部分。34.如权利要求29-33中任一项所述的方法，其中，第二CAR包含：与第一结构域具有至少95％序列相同性的结构域和/或与第二结构域具有至少95％序列相同性的结构域；与第一结构域序列相同的结构域，和与第二结构域具有至少95％序列相同性的结构域；或与第一结构域具有至少95％序列相同性的结构域和与第二结构域序列相同的结构域，其中，相较于包含经修饰的接合区域的部分中的第一CAR的第一结构域和第二结构域之一或两者，所述存在于第二CAR中的结构域之一或两者包含至少一个或多个氨基酸序列差异。35.如权利要求32-34中任一项所述的方法，其特征在于：第一CAR包含CD28跨膜结构域和4-1BB共刺激结构域，其一起包含SEQIDNO:5所示的氨基酸序列或包含与SEQIDNO:5至少95％相同的氨基酸序列的其变体或功能部分，并且还包含所述接合区域；和第二CAR包含相较于第一CAR经修饰的序列，所述修饰在包含残基13和42之间或15和40之间的序列的部分中包含至少一个氨基酸序列差异，参考SEQIDNO:5所示编号。36.如权利要求21-35中任一项所述的方法，其中，第二CAR相较于第一CAR包含不多于20个氨基酸的序列差异，或，第二CAR与第一CAR包含至少95％氨基酸序列相同性。37.如权利要求21-36中任一项所述的方法，其中，包含所述一个或多个序列差异至少之一的第二CAR的区域：包含较少的8-15个氨基酸部分，相较于第一CAR的对应区域，其对人白细胞抗原(HLA)分子具有小于1000nM的IC50的结合亲和性；或对人白细胞抗原(HLA)分子具有的结合亲和性低于具有所述参比嵌合受体的接合区域的对应部分的序列的肽片段对于相同HLA分子具有的结合亲和性；或具有所述区域内的至少一个肽片段的结合亲和性，或者具有所述区域中8-15个氨基酸部分的序列的全部肽片段对于人白细胞抗原(HLA)分子具有减少的平均结合亲和性，相较于第一CAR的对应区域。38.如权利要求21-37中任一项所述的方法，其中，在表达第二CAR的细胞的给予之后，所述对象中产生对于第二CAR的对应区域的减少的可检测的免疫应答，其中，相较于在给予所述对象第一CAR之后在所述对象中产生的免疫应答所针对的第一CAR的所述区域，第二CAR的对应区域包含至少一个氨基酸序列差异。39.如权利要求1-20中任一项所述的方法，其中：第一CAR包含CD28跨膜结构域或其功能部分和4-1BB共刺激信号转导结构域或其功能部分；和第二CAR包含与第一CAR中的所述结构域之一或两者不同的跨膜结构域和共刺激信号转导结构域。40.如权利要求1-39中任一项所述的方法，其中，第二CAR包含与第一CAR的对应区域氨基酸序列相同的至少一个区域。41.如权利要求40所述的方法，其中，所述第一CAR的对应区域是在表达第二CAR的细胞的给予之时所述对象对其不显示可检测的体液或细胞介导的免疫应答的区域。42.如权利要求40或权利要求41所述的方法，其中，所述第一CAR的对应区域包含选自下组的CAR部分中的区域：共刺激结构域、包含ITAM的结构域、跨膜结构域、转导或表达标志物、所述宿主内源性的序列，和/或源自与所述宿主相同的物种的抗体结构域。43.如权利要求1-42中任一项所述的方法，其中，在表达第二CAR的细胞的给予之后，所述对象中，表达CAR的细胞的最大数量、表达CAR的细胞随时间的曲线下面积(AUC)，和/或可检测的表达CAR的细胞的持续时间，大于，通过包含替代性的给药方案的方法所实现的情况，所述替代性的给药方案包含进行表达第一CAR的细胞的给予，随后进行表达第一CAR的细胞的第二给予，所述第二给予在与表达第二CAR的细胞的给予相同的时间点进行。44.如权利要求1-43中任一项所述的方法，其特征在于：所述方法导致所述对象的血液中表达CAR的细胞的最大浓度或数量为至少等于或约10个表达CAR的细胞/微升，至少50％的外周血单核细胞(PBMC)的总数，至少约1x105个表达CAR的细胞，或至少1000或至少2000或至少3000或至少4000或至少5000个拷贝的编码CAR的DNA/微克DNA；和/或在表达第二CAR的细胞的给予的起始...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·J·吉尔伯特，
申请(专利权)人：朱诺治疗学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US