纳洛酮单剂和多层片剂制造技术

本发明专利技术涉及一种固体口服药物组合物，包括作为活性物质的纳洛酮或其药学上可接受的盐，其中所述组合物延迟释放活性物质。在此所述组合物可含有具有甘油‑2‑山萮酸酯作为基体组分的基体，纳洛酮与基体组分的质量比在1:1和1:10之间，由此延迟释放活性物质纳洛酮。该组合物适于至少12小时的给药用以治疗阿片诱导的便秘，为了制备组合物，建议该组合物具有的活性物质的体内释放速率，应用根据欧洲药典的片状搅拌器方法，在75转/分钟，在500毫升0.1N的盐酸中，在37℃下测得，为2小时内从0％至75％，4小时内从3％至95％，10小时内20％至100％，在16小时内30％至100％，在24小时内50％至100％和在36小时内多于80％，其中所述组合物具有的IC50/Cmax‑值至少为40。优选地，所述组合物的tmax(纳洛酮)/tmax(纳洛酮‑3‑葡糖苷酸)的值至少为5。在备选的实施方式中，该组合物也可以实施成多层片剂的形式。

Naloxone monotherapy and multilayer tablets

The present invention relates to a solid oral pharmaceutical composition comprising naloxone or pharmaceutically acceptable salts thereof as active substances, wherein the composition delays the release of active substances. In this matrix the composition can contain 2 glycerol behenic acid ester as matrix component, naloxone and matrix component mass ratio between 1:1 and 1:10, thereby delaying the release of active substances of naloxone. The composition is suitable for at least 12 hours of administration to treat opioid induced constipation, in order to prepare active material composition, the composition has suggested the in vivo release rate according to the application of flake agitator European Pharmacopoeia method, at 75 RPM in salt acid 500 ml 0.1N, measured at 37 DEG C for 2 hours, from 0% to 75%, 4 from 3% to 95% hours, 10 hours from 20% to 100%, 30% to 100% in 16 hours, 24 hours in 50% to 100% in 36 hours and more than 80%, wherein the composition has a IC50/Cmax value of at least 40. Preferably, the composition of Tmax (naloxone) /tmax (naloxone 3 glucuronide) the value of at least 5. In alternative embodiments, the composition may also be carried out in the form of a multilayer tablet.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】纳洛酮单剂和多层片剂
技术介绍
在阿片类止痛剂的药疗法中，便秘是一种显著的副作用。它被认为是最常见的副作用之一，并且尤其在阿片长期治疗中是一种不期望的并发症状，这在大约85％的患者中会出现。相对于其他阿片诱导的副作用，阿片诱导便秘是慢性症状，它在治疗过程中不会失去强度。阿片对肠蠕动的影响可能基于阿片与胃肠道的阿片受体结合，其以较大密度出现在该处。相应的治疗的目的在于，消除阿片的这种周围的副作用。由于阿片诱导的便秘不舒服并且可以很疼，经常导致阿片治疗的中断，并且这样就损害了阿片的治疗效果。人们可以从阿片诱导的便秘得出，阿片通过占据阿片受体直接并局部地影响整个肠，因此这种副作用应可以通过应用阿片拮抗药而消除。只有当拮抗作用限制在肠中并且不消除中心镇痛作用的情况下，则使用阿片拮抗药才是有意义的。一种对于治疗阿片诱导的便秘合适的阿片拮抗药是纳洛酮。纳洛酮在口服之后会快速且完全地吸收。由于这种物质经受非常明显的首过代谢，在全身系统中只可提供少量未改变的纳洛酮。大部分应用的物质在血液中以无效用或仅弱效用的代谢物的形式存在，例如纳洛酮-3-葡糖苷酸或者β-6-纳洛酮。合适剂量的纳洛酮对于消除阿片诱导的便本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固体口服药物组合物，其包括作为活性物质的纳洛酮或其药学上可接受的盐，其中所述组合物含有具有甘油‑2‑山萮酸酯作为基体组分的基体，纳洛酮与基体组分的质量比在1:1和1:10之间，其中通过所述基体延迟释放活性物质，并且活性物质纳洛酮的体内释放速率，应用根据欧洲药典的片状搅拌器方法，在75转/分钟，在500毫升0.1N的盐酸中，在37℃下测得，为2小时内从0％至75％，4小时内从3％至95％，10小时内20％至100％，在16小时内30％至100％，在24小时内50％至100％和在36小时内多于80％，并且所述组合物具有的IC50/Cmax‑值至少为40。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.08 EP 14196775.21.一种固体口服药物组合物，其包括作为活性物质的纳洛酮或其药学上可接受的盐，其中所述组合物含有具有甘油-2-山萮酸酯作为基体组分的基体，纳洛酮与基体组分的质量比在1:1和1:10之间，其中通过所述基体延迟释放活性物质，并且活性物质纳洛酮的体内释放速率，应用根据欧洲药典的片状搅拌器方法，在75转/分钟，在500毫升0.1N的盐酸中，在37℃下测得，为2小时内从0％至75％，4小时内从3％至95％，10小时内20％至100％，在16小时内30％至100％，在24小时内50％至100％和在36小时内多于80％，并且所述组合物具有的IC50/Cmax-值至少为40。2.如权利要求1所述的组合物，其中，相对于纳洛酮基体，所述组合物包含甘油-2-山萮酸酯，其量为10-50重量％，优选15-45重量％,20-40重量％,以及25-35重量％。3.如权利要求1所述的组合物，其中，相对于纳洛酮基体，所述组合物包含甘油-2-山萮酸酯，其量为29.4％。4.如上述任意一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物的tmax(纳洛酮)/tmax(纳洛酮-3-葡糖苷酸)的值至少为5。5.如上述任意一项权利要求所述的组合物，其中，所述组合物不依赖于胃肠道的环境pH值释放活性物质纳洛酮。6.如上述任意一项权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物具有的活性物质纳洛酮的体内释放速率为2小时内从0％至50％，4小时内从5％至95％，10小时内从20％至90％，18小时内多于70％，并且在24小时内多于80％。7.如权利要求1至5任意一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物具有的活性物质的体内释放速率为2小时内从0％至38％，4小时内从5％至55％，10小时内从20％至75％。8.如权利要求1至5任意一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物具有的活性物质的体内释放速率为1小时内从0％至50％，4小时内从10％至95％，8小时内从35％至100％，12小时内从55％至100％，16小时内从70％至100％并且在24小时内多于90％。9.如权利要求1至5任意一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物具有的活性物质的体内释放速率为1小时内从0％至30％，2小时内从0％至40％，4小时内从3％至55％，8小时内从10％至65％，12小时内从20％至75％，16小时内从30％至88％，24小时内从50％至100％并且在36小时内多于80％。10.如上述任意一项权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物直接压片。11.如上述任意一项权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物形成为每日一次剂型。12.如权利要求1至10任意一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物形成为每日两次剂型。13.一种多层片剂，至少包括：-第一活性物质层，包括作为活性物质的阿片激动剂或其药学上可接受的盐；和-第二活性物质层，包括在具有至少一种基体组分的基体中作为活性物质的阿片拮抗剂；其中第一活性物质层和第二活性物质层均延迟释放活性物质，第二活性物质层具有的IC50/Cmax-值至少为40，拮抗剂与基体组分的质量比为1:1和1:10之间。14.一种多层片剂，至少包括：-第一活性物质层，包括作为活性物质的阿片激动剂或其药学上可接受的盐；和-第二活性物质层，作为活性物质的阿片拮抗剂其中第一活性物质层和第二活性物质层均延迟释放活性物质，第二活性物质层具有的IC50/Cmax-值至少为40，并且tmax(拮抗剂)/tmax(拮抗剂-代谢物)的值至少为5。15.如权利要求13或14所...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊莲娜·雷尔，奥拉夫·蒙得辛格尔，伊莎贝尔·戈尔菲耶尔，西尔维亚·雅各布，奥利尔·鲁施，
申请(专利权)人：德威洛克制药有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH