提供如通式(II)的聚乙二醇-纳洛酮结合物以及包含该结合物的药物组合物。在所述结合物中，n是1-20的整数。还提供了三分支或四分支聚乙二醇与纳洛酮的结合物。通过亲水性聚合物对纳洛酮进行结构改造，改善了药物的药代动力学性质，增加纳洛酮本身的水溶性，改善药物在体内的分布，减低纳洛酮对中枢系统的毒副作用，减轻由于长期使用阿片类药物引起的肠功能紊乱及便秘。还提供了包含本发明专利技术结合物的药物组合物以及该结合物的应用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及亲水性聚合物-纳络酮结合物，尤其是小分子低聚乙二醇与纳洛酮的结合物及其药物组合物。
技术介绍
阿片类镇痛药物，如吗啡等，已广泛应用于临床，是目前不可替代的强力止痛药物。数据显示，仅2007年一年，美国共有2亿3千万阿片类药物处方。阿片类药物主要作用于阿片受体。阿片受体包括μ、δ、κ三种受体，每种受体分别还有不同的亚型，除中枢神经系统外，脊髓，外周如胃、小肠、外分泌腺等都有阿片受体。所以，阿片类镇痛药物，除了其中枢神经系统的强力止痛效果以外，其作用于外周的阿片受体则产生副作用。主要副作用之一是阿片类药物引起的肠功能紊乱及便秘。尤其对于慢性疼痛患者，因为长期使用阿片类药物缓解疼痛，这一副作用一直影响着患者的生活质量。纳洛酮(结构式如I)，为羟二氢吗啡酮的衍生物，为阿片受体特异性拮抗剂，对机体内各类型阿片受体均有竞争性拮抗作用，能与体内的阿片受体结合，以对抗释放过多的β内啡肽，在体内吸收迅速、代谢快、拮抗作用也强，易透过血脑屏障，并取代吗啡样物质与受体结合，解除中枢抑制作用，迅速恢复脑、心、肺等脏器的正常功能，而且不产生吗啡样物质的依赖性、戒断症状和呼吸抑制作用。纳洛酮是吗啡类药物过量的特效解毒剂，也是吗啡、海洛因依赖者的诊断用药。近年来，国内外临床医生也将它试用于急性酒精、安定中毒，脑梗塞、急慢性呼吸衰竭及各种危重症休克的治疗，已取得了较好的效果。自2002年至今，SFDA批准的纳洛酮生产批文有近百条，2008-2009年期间，共有18家生产企业为北京、浙江、吉林、云南四个地区供应纳洛酮产品，产量很大。尽管纳洛酮已是目前临床应用最广的阿片受体拮抗剂，但纳洛酮肝脏首过效应大，片剂口服基本无效，目前临床上使用的剂型仅有注射液和舌下片两种剂型。同时，由于纳洛酮血脑屏障透过率高，在减少慢性疼痛患者长期使用阿片类药物引起的肠功能紊乱及阿片类药物引起的便秘的同时，也抵消了阿片类药物的止痛作用。聚乙二醇(PEG)修饰技术是近年来迅速发展起来的一项新型给药技术，主要应用于注射给药系统。它是一种将聚乙二醇活化后链接到药物分子或表面的技术。药物小分子经过聚乙二醇修饰后，主要具有以下优点：1、增加药物的水溶性；2、降低毒性；3、延长药物循环半衰期，减少用药次数，提高病人依从性，提高生活质量，降低治疗费用；4、减少酶降解作用，提高生物利用度；5、降低血脑屏障透过率，减少中枢副作用。与聚乙二醇链接后，药物的药代动力学发生了改变，进而改变药效学。特别是聚乙二醇能使血药浓度维持或接近目标浓度的时间延长，保持药物的药效得以充分地发挥。目前，在国际市场上聚乙二醇修饰的药物产品的代表有：PEG-MICERA。目前，聚乙二醇修饰的小分子药物在国际市场还没有批准上市，但是几个产品已经进入二、三期临床，代表有Nektar的NKTE-102和NKTR-118。本实验组一直致力于聚乙二醇化修饰小分子药物的研究(ZL03 8 01109.3，ZL 2004 10029615.3，ZL 2004 8 0005763.X，ZL 2008 1 0093688.7，ZL 02 1 07842.4，ZL 02 1 08778.4)。主要是采用聚乙二醇与小分子药物进行链接，得到的产物在增溶减毒方面有很好的改善。采用聚乙二醇化技术对纳洛酮进行结构改造的产品(NKTR-118)已于2011年3月进入三期临床(参见http://www.nektar.com/pdf/pipeline/NKTR-118/pr_20110315.pdf)。在NKTR-118中，聚乙二醇只与一个活性基团连接。本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，实现每个聚乙二醇与多个纳洛酮结合的问题。本专利技术采用聚乙二醇化技术对纳洛酮进行结构改造，利用低分子量的聚乙二醇与纳洛酮进行链接，改善药物的药代动力学性质，增加纳洛酮本身的水溶性，改善药物在体内的分布，减低纳洛酮对中枢系统的毒副作用，减轻由于长期使用阿片类药物引起的肠功能紊乱及便秘，并将其开发成针剂或适合口服的制剂。本实验组利用自身优势，合成并筛选出数个聚乙二醇-纳洛酮衍生物。与NKTR-118不同，本专利技术中的化合物每个聚乙二醇结构与两个或多个活性基团连接。所以，这些化合物的阿片受体拮抗活性要优于同等分子量的NKTR-118。
技术实现思路
本专利技术提供一种如通式(II)的聚乙二醇-纳洛酮结合物或其药学上可接受的盐：其中，n是1-20的整数；优选地，n是1-15的整数；更优选地，n是2-15的整数。更优选地，n可以是2-14的整数、3-13的整数或4-12的整数。在一些实施方案中，结合物的构型为(α，α)、(β，β)、(α，β)或它们的混合物；优选的构型为(α，α)或(β，β)。本专利技术的另一个方面提供一种如通式(III)的聚乙二醇-纳洛酮结合物或其药学上可接受的盐：其中，x、y、w相同或不同，分别是0-20的整数；优选地，x、y、w相同或不同，分别是0-15的整数；更优选地，x、y、w相同，且是0-10的整数。更优选地，x、y、w可以相同或不同，分别是0-9、0-8、0-7或0-6的整数。在一些实施方案中，其中，结合物的构型为(α，α，α)、(β，β，β)、(α，β，β)、(α，α，β)或者它们的混合物；优选的构型为(α，α，α)或(β，β，β)。本专利技术的另一个方面提供一种如通式(IV)的聚乙二醇-纳洛酮结合物或其药学上可接受的盐：其中，a、b、c、d相同或不同，分别是0-20的整数；优选地，a、b、c、d相同或不同，分别是0-15的整数；更优选地，a、b、c、d相同，且是0-10的整数。更优选地，a、b、c、d可以相同或不同，分别是0-8、0-7、0-6或0-5的整数。在一些实施方案中，其中，结合物的构型为(α，α，α，α)、(β，β，β，β)、(α，β，β，β)、(α，α，β，β)、(α，α，α，β)或者它们的混合物；优选的构型为(α，α，α，α)或(β，β，β，β)。上述药学上可接受的盐，可以是盐酸盐，氢溴酸盐、硫酸盐，硝酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、抗坏血酸盐等，也可以是这些盐的组合。本专利技术的另一个方面提供包含聚乙二醇-纳洛酮结合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。所述的药物组合物可以进一步包括药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，其中，药物组合物可以构成片剂、注射剂、栓剂、丸剂、软和硬明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂。本专利技术的另一个方面提供聚乙二醇-纳洛酮本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种如通式(II)的聚乙二醇?纳洛酮结合物或其药学上可接受的盐：其中，n是1?20的整数。FDA0000137456920000011.tif
【技术特征摘要】
1.一种如通式(II)的聚乙二醇-纳洛酮结合物或其药学上可接受的盐：
其中，n是1-20的整数。
2.如权利要求1所述的聚乙二醇-纳洛酮结合物或其药学上可接受的盐，其中，n是
1-15的整数。
3.如权利要求1所述的聚乙二醇-纳洛酮结合物或其药学上可接受的盐，其中，n是
2-15的整数。
4.如权利要求1所述的聚乙二醇-纳洛酮结合物或其药学上可接受的盐，其中，所
述结合物的构型为(α，α)、(β，β)、(α，β)或它们的混合物。
5.如权利要求4所述的聚乙二醇-纳洛酮结合物或其药学上可接受的盐，其中，所
述结合物的构型为(α，α)。
6.如权利要求4所述的聚乙二醇-纳洛酮结合物或其药学上可接受的盐，其中，所
述结合物的构型为(β，β)。
7.如权利要求1所述的聚乙二醇-纳洛酮结合物或其药学上可接受的盐，所述结合
物选自具有如下结构的结合物：
其中，f为4、6或12。
8.一种如通式(III)的聚乙二醇-纳洛酮结合物或其药学上可接受的盐：
其中，x、y、w相同或不同，分别是0-20的整数。
9.如权利要求8所述的聚乙二醇-纳洛酮结合物或其药学上可接受的盐，其中，x、
y、w相同或不同，分别是0-15的整数。
10.如权利要求8所述的聚乙二醇-纳洛酮结合物或其药学上可接受的盐，其中，x、
y、w相同，且是0-10的整数。
11.如权利要求8所述的聚乙二醇-纳洛酮结合物或其药学上可接受的盐，其中，所
\t述结合物的构型为(α，α，α)、(β，β，β)、(α，β，β)、(α，α，β)或者它们的混
合物。
12.如权利要求11所述的聚乙二醇-纳洛酮结合物或其药学上可接受的盐，其中，
所述结合物构型为(α，α，α)。
13.如权利要求11所述的聚乙二醇-纳洛酮结合物或其药学上可接受的盐，其中，
所述结合物构型为(β，β，β)。
14.如权利要求8所述的聚乙二醇-纳洛酮结合物或...
【专利技术属性】
技术研发人员：郭志雄，冯泽旺，徐立华，赵宣，
申请(专利权)人：天津键凯科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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