包含富马酸二甲酯的药物基质制剂制造技术

本发明专利技术提供了富马酸二甲酯的新型药物组合物。本发明专利技术的药物组合物呈片剂的形式，并且包含一种或多种缓释聚合物基质。还提供了呈包含本发明专利技术的一个或多个片剂的胶囊形式的药物组合物。还包括使用本发明专利技术的药物组合物治疗多发性硬化症的方法。

Pharmaceutical matrix formulations comprising fumarate two

The present invention provides a novel pharmaceutical composition of fumaric acid two methyl ester. The pharmaceutical composition of the present invention is in the form of tablets and contains one or more sustained-release polymer matrices. Also provided are pharmaceutical compositions in the form of a capsule comprising one or more tablets of the present invention. Also included are methods for treating multiple sclerosis using a pharmaceutical composition of the present invention.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含富马酸二甲酯的药物基质制剂相关申请的引用本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款(35U.S.C.§119(e))要求2014年11月19日提交的美国临时申请号62/081,907的交发日期的权益，所述申请的全部内容(包括所有图形、公式、说明书和权利要求书)以引用的方式并入本文。
技术介绍
(富马酸二甲酯)于2013年3月被FDA批准用于治疗患有复发形式的多发性硬化症(MS)的成人。目前批准的制剂的起始剂量为每天两次口服120mg。7天后，剂量增加至每天两次口服240mg的维持剂量。富马酸二甲酯(DMF)很快被体内吸收并转化为富马酸单甲酯(MMF)。MMF的半衰期显示为约1小时(在大鼠中在100mg/Kg的口服剂量下为0.9小时)。DMF和MMF都通过在胃肠道(GItract)、血液和组织中普遍存在的酯酶进行代谢。DMF在第3期临床试验中已经表明了可接受的安全性曲线。然而，观察到了耐受性问题，诸如面红和胃肠事件。虽然这些事件在严重程度上通常是轻度至中度的，但是期望减少这些副作用。还期望开发不同于当前的一天两次的制剂的一天一次的给药制剂，以改进患者的依从性和方便性。因此，需要具有改进本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种呈片剂形式的药物组合物，其包含：(i)作为活性物质的富马酸二甲酯，其中所述活性物质以所述片剂的30‑90重量％的量存在；和(ii)以所述片剂的1‑70重量％的量存在的一种或多种缓释聚合物基质，其中所述活性物质分布在整个所述基质中。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.11.19 US 62/081,9071.一种呈片剂形式的药物组合物，其包含：(i)作为活性物质的富马酸二甲酯，其中所述活性物质以所述片剂的30-90重量％的量存在；和(ii)以所述片剂的1-70重量％的量存在的一种或多种缓释聚合物基质，其中所述活性物质分布在整个所述基质中。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述活性物质以40-80重量％的量存在并且所述缓释聚合物基质以所述片剂的1-25重量％的量存在。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述片剂具有2-10mm的长度和宽度的平均值。4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述长度和宽度的平均值为2-8mm、2-7mm或2-6mm。5.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述长度和宽度的平均值为2.5-6.5mm。6.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述长度和宽度的平均值为3.0-6.0mm。7.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述长度和宽度的平均值为3.0-5.0mm。8.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述长度和宽度的平均值为3.5-4.5mm、3.6-4.4mm、3.7-4.3mm、3.8-4.2mm或3.9-4.1mm。9.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述长度和宽度的平均值为4.0mm。10.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述长度和宽度的平均值为4.5-5.5mm、4.6-5.4mm、4.7-5.3mm、4.8-5.2mm或4.9-5.1mm。11.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述长度和宽度的平均值为5.5-6.5mm、5.6-6.4mm、5.7-6.3mm、5.8-6.2mm或5.9-6.1mm。12.如权利要求3所述的药物组合物，如权利要求3所述的药物组合物，其中所述长度和宽度的平均值为6.0mm。13.如权利要求1-12中任一项所述的药物组合物，其中所述片剂具有1-3mm的厚度。14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述片剂具有1-2mm的厚度。15.如权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其中所述缓释聚合物选自由以下组成的组：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚环氧乙烷(PEO)、单硬脂酸甘油酯、SoluPlus、聚乙烯醇(PVA)、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)、乙烯乙酸乙烯酯(EVA)、甲基丙烯酸酯(EudragitTM)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、聚(乙二醇)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAc)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、PLA/PGA和聚己内酯(PCL)的共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯(KollidonVA-64)、聚氨酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(酸酐-酰亚胺)、聚(酸酐-酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、聚(磷腈)、聚(磷酸酯)、藻酸、卡波姆共聚物、卡波姆均聚物、卡波姆互聚物、羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、纤维醋丁酯、乙基纤维素水性分散体、乙基纤维素分散体B型、单油酸甘油酯、瓜尔胶、羟丙基β环糊精、聚乙酸乙烯酯分散体、虫胶、藻酸钠、淀粉、预胶化淀粉和预胶化改性黄原胶。16.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述缓释聚合物为HPMC。17.如权利要求1-16中任一项所述的药物组合物，其中所述活性物质以所述片剂的60-70重量％的量存在。18.如权利要求17所述的药物组合物，其中所述活性物质以所述片剂的65重量％的量存在。19.如权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，其中所述缓释聚合物以所述片剂的5-20重量％的量存在。20.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述缓释聚合物以所述片剂的10-20重量％的量存在。21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述缓释聚合物以所述片剂的10重量％的量存在。22.如权利要求21所述的药物组合物，其中所述缓释聚合物以所述片剂的13重量％的量存在。23.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述缓释聚合物以所述片剂的17重量％的量存在。24.如权利要求1-23中任一项所述的药物组合物，其中所述片剂还用肠溶包衣包被。25.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含选自由以下组成的组的赋形剂：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素(HPMCP)、乙酸邻苯二甲酸纤维素。26.如权利要求24所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣包含甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。27.如权利要求26所述的药物组合物，其中所述共聚物中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的比例为0.8:1至1.2:1。28.如权利要求26所述的药物组合物，其中所述共聚物中甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的比例为约1:1。29.如权利要求14-28中任一项所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣还包含增塑剂。30.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸乙酰三乙酯、苯甲酸苄酯、蓖麻油、氯丁醇、二乙酰化单甘油酯、癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、甘油、甘露醇、聚乙二醇、聚乙二醇单甲醚、丙二醇、普鲁兰多糖、山梨醇、山梨醇脱水山梨醇溶液、三乙酸甘油酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯和维生素E。31.如权利要求30所述的药物组合物，其中所述增塑剂为柠檬酸三乙酯。32.如权利要求31所述的药物组合物，其中柠檬酸三乙酯与所述甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物的摩尔比为1:5。33.如权利要求24-32中任一项所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣以所述片剂的1-20重量％的量存在。34.如权利要求33所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣以所述片剂的10-15重量％的量存在。35.如权利要求34所述的药物组合物，其中所述肠溶包衣以所述片剂的12重量％的量存在。36.如权利要求1-35中任一项所述的药物组合物，其中所述片剂包含填充剂。37.如权利要求36所述的药物组合物，其中所述填充剂选自由以下组成的组：羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚环氧乙烷、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇、聚甲基丙烯酸酯、淀粉糊、淀粉钠、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、藻酸盐、藻酸钠、藻酸、纤维素、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、共聚维酮、山嵛酸甘油酯、含水乳糖、微晶纤维素(MCC)、甘露醇、磷酸钙、蔗糖、山梨醇、木糖醇、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、铵基甲基丙烯酸酯共聚物、铵基甲基丙烯酸酯共聚物分散体、碳酸钙、无水磷酸氢二钙、脱水磷酸氢二钙、磷酸三钙、硫酸钙、纤维醋丁酯、硅化微晶纤维素、粉状纤维素、乙酸纤维素、玉米糖浆、玉米糖浆固体、右旋糖酐盐、糊精、右旋糖、右旋糖赋形剂、赤藓糖醇、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体、果糖、异麦芽酮糖醇、高岭土、α-乳白蛋白、乳糖醇、无水乳糖、乳糖一水合物、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、麦芽糖、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物分散体、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物分散体、聚右旋糖、聚乙二醇、单辛酸丙二酯、普鲁兰多糖、二甲基硅油、氯化钠、预胶化淀粉、预胶化改性淀粉、玉米淀粉、羟丙基玉米淀粉、预胶化羟丙基玉米淀粉、豌豆淀粉、羟丙基豌豆淀粉、预胶化羟丙基豌豆淀粉、马铃薯淀粉、羟丙基马铃薯淀粉、预胶化羟丙基马铃薯淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉、氢化淀粉水解物、可压缩糖、糖粉、滑石和海藻糖。38.如权利要求37所述的药物组合物，其中所述填充剂为乳糖。39.如权利要求36-38中任一项所述的药物组...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·B·卡基，P·扎瓦纳，梁绰睿，林毅清，
申请(专利权)人：比奥根MA公司，
类型：发明
国别省市：美国,US