阿哌沙班晶型B及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺（阿哌沙班）的晶型B，其X-粉末衍射图如附图所示，该晶型溶解性好，无须微粉化控制粒度即可制成溶出合格的制剂。同时本发明专利技术还提供了制备晶型B的两种方法，其中一种是化合物A在适当的有机溶剂条件下，在甲酰胺和醇钠的作用下发生酯基氨解得到阿哌沙班晶型B，其制备方法简便，易于放大进行工业化生产；另一种是通过将非B晶型阿哌沙班产品通过溶解结晶的方式获得阿哌沙班晶型B，方便晶型的转化。

Shaaban crystal type B and preparation method thereof

The invention relates to a 4,5,6,7- four hydrogen -1- (4- methoxyphenyl) -7- oxo -6-[4- (2- oxo -1- 4-piperidyl) phenyl]-1H- pyrazolo [3,4-C] pyridine carboxamide (-3- o Pai Shaaban) crystal B, X- powder diffraction pattern as shown in the figure, the crystal solubility no, micronized size control can be made by the dissolution of qualified agents. At the same time, the invention also provides a preparation method of two kinds of crystal B, which is a compound A in the condition of appropriate organic solvent, ammonia ester solution of Shaaban o crystal B in formamide and sodium alkoxide under the effect of the preparation method is simple, easy to enlarge industrial production; another is through non B crystal type, with Shaaban products of a Shaaban crystal B by dissolving crystallization, crystal type conversion convenient.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工
，具体涉及4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺的新晶型B及其两种不同的制备方法。
技术介绍
阿哌沙班(Apixaban,BMS-562247)，化学名为4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺，结构式如下所示：阿哌沙班是一种强效、口服有效的可逆、直接、高选择性的Xa因子活性位点抑制剂，其抗血栓活性不依赖抗凝血酶III。阿哌沙班可以抑制游离及与血栓结合的Xa因子，并抑制凝血酶原酶活性。阿哌沙班对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导的血小板聚集。通过对Xa因子的抑制，阿哌沙班抑制凝血酶的产生，并抑制血栓形成。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此阿哌沙班多晶型及其制备技术对于阿哌沙班做为药物应用具有非常重要的意义。专利文献CN101065379B公开了N-1和H2-2两种结晶形态的阿哌沙班，并给出了两种晶形的X-粉末衍射特征数据，如下表（2θ）：N-1型10.010.612.312.918.527.1H2-2型5.87.416.020.223.525.2两种结晶形态中H2-2型不适合药物制剂，需要通过剪切搅拌转化成为N-1型才能用于药物制剂。阿哌沙班是个疏水性强的药物，在水中溶解度低，专利文献CN102770126A报道需要将N-1型进行微粉化后才能制成药物制剂，通过控制原料药的粒度在一定的范围内才能保证药物制剂有足够的溶出，优选的D90小于25μm。由此可见，上述晶型的阿哌沙班药物制备工艺复杂，对设备要求高，特别是微粉化的粒度控制对制剂的质量影响大。因此从生产和使用的角度都需要一种溶解度高，无需微粉化即可用于制剂，且溶出好、稳定性高的阿哌沙班新晶型。
技术实现思路
本专利技术提供了一种具有比现有晶型H2-2和N-1更好的阿哌沙班晶型B；本专利技术还提供了制备阿哌沙班晶型B的方法。本专利技术所述的阿哌沙班晶型B是4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-C]吡啶-3-甲酰胺的多晶型。为实现上述技术目的，本专利技术采用的技术方案如下：一种阿哌沙班晶型B，所述阿哌沙班晶型B的X-粉末衍射图如说明书附图1所示。优选地，所述阿哌沙班晶型B使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.926±0.2°，6.997±0.2°，10.958±0.2°，11.903±0.2°，12.743±0.2°，13.499±0.2°，15.026±0.2°，15.600±0.2°，16.127±0.2°，17.458±0.2°，19.029±0.2°，21.412±0.2°，22.639±0.2°，24.351±0.2°，25.900±0.2°，26.590±0.2°，27.111±0.2°，28.708±0.2°，30.024±0.2°，30.991±0.2°，36.615±0.2°，38.807±0.2°，41.633±0.2°，42.705±0.2°处有衍射峰。本专利技术还提供了一种阿哌沙班晶型B的制备方法，制备阿哌沙班的反应式如下：具体步骤为：（1）将化合物A、甲酰胺加入到有机溶剂中，搅拌加热，得到含化合物A的有机溶剂溶液；（2）在步骤（1）的化合物A有机溶剂溶液中加入原甲酸三甲酯和三氟乙酸，混合并搅拌、降温；（3）再加入醇钠溶液，继续搅拌，经HPLC确定反应完成后，加水搅拌分液；（4）减压浓缩有机层，除去部分溶剂、冷却并析晶、抽滤、烘干得到产品。在这里有机溶剂选择中等极性或者较低极性的溶剂，优选芳烃、取代芳烃、醚、酯、卤代烃等非质子性溶剂，具体的溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、苯甲醚、二苯醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二氯乙烯和四氯乙烯中的一种或多种。反应温度范围优选为0~100℃，更优选为0~50℃；析晶温度范围优选为-20~50℃，更优选为-10~30℃。本专利技术还提供了另外一种阿哌沙班晶型B的制备方法，通过将非B晶型阿哌沙班产品通过溶解结晶的方式获得，具体步骤为：（1）在非B晶型阿哌沙班中加入有机溶剂中，搅拌加热至固体全部溶解，得到阿哌沙班的有机溶剂溶液；（2）将在步骤（1）中的阿哌沙班有机溶剂溶液，冷却结晶，得到阿哌沙班晶型B产品；在步骤（2）中优选加入阿哌沙班晶型B做为晶种，有助于稳定地获得阿哌沙班晶型B产品。所述有机溶剂优选醇类、芳烃、取代芳烃、醚、酯、卤代烃、酰胺类等溶剂，具体的有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、丁醇、戊醇、己醇、环己醇、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、硝基苯、苯甲醚、二苯醚、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙二酸二甲酯、丙二酸二乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二氯乙烯和四氯乙烯、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。当使用的溶剂中有与水混溶的溶剂时，结晶体系中可加入水，以减少阿哌沙班在溶液中的溶解度，提高结晶收率。本专利技术技术方案有以下优点：1、提供的阿哌沙班晶型B，其溶解度较N-1晶形有明显提高；2、由阿哌沙班晶型B制备的药物制剂其溶出较N-1型有明显提高，无须将原料药进行微粉化并控制粒度；3、提供一种从化合物A阿哌沙班晶型B的制备方法，其制备方法简便，易于放大进行工业化生产；4、提供一种从非B晶型的阿哌沙班通过溶解结晶制备阿哌沙班晶型B的方法，便于进行晶型的转化。附图说明图1所示为本专利技术阿哌沙班B型晶体的X-粉末衍射图，纵轴表示峰强度，横轴表示衍射角(2θ)；图2为含阿哌沙班晶型B的药物制剂的溶出曲线示意图。具体实施方式为了使本领域的技术人员可以更好地理解本专利技术，下面结合附图和实施例对本专利技术技术方案进一步说明。如图1所示为阿哌沙班晶型B的X-粉末衍射图，其中该阿哌沙班晶型B使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.926±0.2°，6.997±0.2°，10.958±0.2°，11.903±0.2°，12.743±0.2°，13.499±0.2°，15.026±0.2°，15.600±0.2°，16.127±0.2°，17.458±0.2°，19.029±0.2°，21.412±0.2°，22.639±0.2°，24.351±0.2°，25.900±0.2°，26.590±0.2°，27.111±0.本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种阿哌沙班晶型B，其特征在于，所述阿哌沙班晶型B的X‑粉末衍射图如说明书附图1所示。

【技术特征摘要】
1.一种阿哌沙班晶型B，其特征在于，所述阿哌沙班晶型B的X-粉末衍射图如说明书附图1所示。
2.根据权利要求1所述的阿哌沙班晶型B，其特征在于，所述阿哌沙班晶型B使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在5.926±0.2°，6.997±0.2°，10.958±0.2°，11.903±0.2°，12.743±0.2°，13.499±0.2°，15.026±0.2°，15.600±0.2°，16.127±0.2°，17.458±0.2°，19.029±0.2°，21.412±0.2°，22.639±0.2°，24.351±0.2°，25.900±0.2°，26.590±0.2°，27.111±0.2°，28.708±0.2°，30.024±0.2°，30.991±0.2°，36.615±0.2°，38.807±0.2°，41.633±0.2°，42.705±0.2°处有衍射峰。
3.如权利要求1所述的阿哌沙班晶型B的一种制备方法，其特征在于，通过如下的反应式进行制备：
具体步骤为：
（1）将化合物A、甲酰胺加入到有机溶剂中，搅拌加热，得到含化合物A的有机溶剂溶液；
（2）在步骤（1）的化合物A有机溶剂溶液中加入原甲酸三甲酯和三氟乙酸，混合并搅拌、降温；
（3）再加入醇钠溶液，继续搅拌，经HPLC确定反应完成后，加水搅拌分液；
（4）减压浓缩有机层，除去部分溶剂、冷却并析晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈捷，杜昌勇，梁杰，刘学国，沈君伟，袁永勃，钟志，李斌，陈小勇，
申请(专利权)人：重庆东得医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;50