一种EGFR抑制剂的药用盐及其晶型、制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种EGFR抑制剂的药用盐及其晶型、制备方法和应用。所述EGFR抑制剂的结构式如式I所示，所述药用盐为所述EGFR抑制剂的甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、盐酸盐或柠檬酸盐。本发明专利技术的EGFR抑制剂的药用盐具有特定的晶型，比相应的游离碱的溶解性和稳定性更高，更适合于制备治疗癌症(特别是非小细胞肺癌)的药物，满足生物利用度和药效要求。

Medicinal salt of EGFR inhibitor and its crystal form, preparation method and Application

The invention provides a medicinal salt of a EGFR inhibitor and a crystalline form thereof, a preparation method and an application thereof. The structural formula of the EGFR inhibitor is shown in formula I, wherein said medicinal salt is a sulphonate of the EGFR inhibitor, p-toluene sulfonate, phosphate, hydrochloride or citrate. Medicinal salt EGFR inhibitors of this invention has a specific crystal form, is higher than the solubility and stability of the corresponding free base, more suitable for the preparation of treatment of cancer (especially non-small cell lung cancer) drug bioavailability and efficacy, meet the requirements.

【技术实现步骤摘要】
一种EGFR抑制剂的药用盐及其晶型、制备方法和应用
本专利技术属于医药
，涉及一种EGFR抑制剂的药用盐及其晶型、制备方法和应用。
技术介绍
对于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者而言，针对表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变的靶向治疗是现今的标准治疗方案。然而，这些药物的药效维持时间一般是很短暂的，9～11个月便会产生耐药，其原因在于癌细胞能够通过突变和改变生长方式来逃避EGFR或ALK抑制剂的治疗活性。有报道称，对于亚洲晚期非小细胞肺癌患者而言，50％的抗EGFR治疗获得性耐药是由T790M突变引起的。为了克服T790M突变引起的相关耐药性，一些不可逆的ATP竞争性抑制剂(如HMPL-813、CI-1033、HKI-272、HS-10182等)已经进入临床研究阶段。不可逆抑制剂的结构中含有一个可发生迈克尔(Michael)加成反应的受体片段，其能够和受体结合位点的一个保守氨基酸残基(Cys797)中的巯基(SH)生成共价键。这种抑制剂与EGFR之间通过不可逆的共价键结合的能力通常比可逆性抑制剂与EGFR之间的结合能力强(参见JournalofMedicinalChemistry,2009,52:1231-1236)。尽管如此，上述不可逆抑制剂的临床实验结果表明，这些抑制剂仍然存在一定的局限性，如由于脱靶效应导致的毒性作用、由于低选择性导致的副作用、无法实现患者体内足够的药物浓度。因此，开发新型的不可逆EGFR抑制剂具有重大的临床意义和应用前景。阿斯利康公司(AstraZeneca)研发上市的AZD9291是首个第三代口服、不可逆的选择性EGFR突变抑制剂，可用于激活型和抗性突变型EGFR，也就是说，AZD9291可使由T790M突变引起的耐药性无效。AZD9291对已有表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)有抗性和T790M突变的NSCLC患者有较佳的治疗效果。中国专利技术专利申请CN103702990A公开了AZD9291的化合物结构，该申请还公开了AZD9291及其药用形式甲磺酸盐的多晶型。由于第三代EGFR抑制剂疗效独特且目前上市的产品只有AZD9291，因此新药竞争十分激烈。中国专利技术专利申请CN106132957A公开了一系列2-芳胺基吡啶、嘧啶或三嗪衍生物，并进行了结构表征。另外，该申请还对上述化合物进行了细胞水平的活性测试，结果显示这些化合物具有高EGFR抑制活性，同时对野生型EGFR具有相对较低的抑制活性，因而可以开发成为新的抗肿瘤药物。但是，上述申请缺乏对原料药的药用形式(如盐基晶型)方面的研究及保护，需要进一步开发完善。
技术实现思路
专利技术要解决的问题为了探究EGFR抑制剂原料药的具体药用形式与其理化性质之间的关系，进而开发出更加适合成药的EGFR抑制剂的特定药用形式，本专利技术提供了一种EGFR抑制剂的药用盐及其晶型、制备方法和应用。用于解决问题的方案本专利技术提供一种EGFR抑制剂的药用盐，其为EGFR抑制剂和酸形成的盐，所述EGFR抑制剂具有如式I所示的结构，所述酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、磷酸、氯化氢或柠檬酸。所述的EGFR抑制剂的药用盐，其甲磺酸盐具有晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为6.8°±0.2°、14.0°±0.2°、21.6°±0.2°处具有特征峰。进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为13.5°±0.2°、15.6°±0.2°、18.1°±0.2°、24.0°±0.2°的至少一处具有特征峰。进一步地，所述晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为5.8°±0.2°、11.5°±0.2°、12.0°±0.2°、14.8°±0.2°、17.2°±0.2°、17.5°±0.2°、18.6°±0.2°、19.0°±0.2°、22.2°±0.2°、24.6°±0.2°、27.2°±0.2°、27.7°±0.2°的至少一处具有特征峰。所述的EGFR抑制剂的药用盐，其对甲苯磺酸盐具有晶型B，所述晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为10.6°±0.2°、15.1°±0.2°、18.1°±0.2°、22.4°±0.2°、24.8°±0.2°处具有特征峰。进一步地，所述晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为7.8°±0.2°、10.2°±0.2°、12.9°±0.2°、18.7°±0.2°、21.0°±0.2°、21.4°±0.2°、23.7°±0.2°的至少一处具有特征峰。进一步地，所述晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为11.2°±0.2°、11.7°±0.2°、14.2°±0.2°、16.1°±0.2°、16.5°±0.2°、19.7°±0.2°、23.2°±0.2°、24.3°±0.2°、26.9°±0.2°、28.0°±0.2°、29.5°±0.2°的至少一处具有特征峰。所述的EGFR抑制剂的药用盐，其磷酸盐具有晶型C，所述晶型C的X射线粉末衍射图在2θ值为14.1°±0.2°、16.0°±0.2°、25.3°±0.2°处具有特征峰。进一步地，所述晶型C的X射线粉末衍射图在2θ值为8.9°±0.2°、19.9°±0.2°、22.7°±0.2°的至少一处具有特征峰。进一步地，所述晶型C的X射线粉末衍射图在2θ值为11.2°±0.2°、11.9°±0.2°、12.6°±0.2°、16.8°±0.2°、17.8°±0.2°、20.5°±0.2°、21.4°±0.2°、22.1°±0.2°、23.2°±0.2°、23.8°±0.2°、24.5°±0.2°、26.0°±0.2°、28.2°±0.2°的至少一处具有特征峰。所述的EGFR抑制剂的药用盐，其盐酸盐具有晶型D，所述晶型D的X射线粉末衍射图在2θ值为7.8°±0.2°、9.8°±0.2°、16.2°±0.2°、21.3°±0.2°、26.3°±0.2°、27.6°±0.2°处具有特征峰。进一步地，所述晶型D的X射线粉末衍射图在2θ值为16.0°±0.2°、17.1°±0.2°、18.2°±0.2°、21.9°±0.2°、22.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.8°±0.2°的至少一处具有特征峰。进一步地，所述晶型D的X射线粉末衍射图在2θ值为13.8°±0.2°、14.5°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、20.5°±0.2°、23.5°±0.2°的至少一处具有特征峰。所述的EGFR抑制剂的药用盐，其柠檬酸盐具有晶型E，所述晶型E的X射线粉末衍射图在2θ值为5.4°±0.2°、12.0°±0.2°、21.2°±0.2°处具有特征峰。进一步地，所述晶型E的X射线粉末衍射图在2θ值为10.8°±0.2°、17.5°±0.2°、24.9°±0.2°、25.4°±0.2°的至少一处具有特征峰。进一步地，所述晶型E的X射线粉末衍射图在2θ值为9.0°±0.2°、12.4°±0.2°、13.3°±0.2°、16.0°±0.2°、20.4°±0.2°的至少一处具有特征峰。所述的EGFR抑制剂的药用盐，为无定型磷酸盐，具有图7所示的X射线粉末衍射图谱特征峰。本专利技术还提供所述EGFR抑制剂的药用盐的晶型的制备方法，其包括，将所述EGFR抑制剂和所述酸在醇类溶剂或水中形本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种EGFR抑制剂的药用盐，其为EGFR抑制剂和酸形成的盐，所述EGFR抑制剂具有如式I所示的结构，

【技术特征摘要】
1.一种EGFR抑制剂的药用盐，其为EGFR抑制剂和酸形成的盐，所述EGFR抑制剂具有如式I所示的结构，所述酸为甲磺酸、对甲苯磺酸、磷酸、氯化氢或柠檬酸。2.根据权利要求1所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，其甲磺酸盐具有晶型A，所述晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为6.8°±0.2°、14.0°±0.2°、21.6°±0.2°处具有特征峰。3.根据权利要求2所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为13.5°±0.2°、15.6°±0.2°、18.1°±0.2°、24.0°±0.2°的至少一处具有特征峰。4.根据权利要求2或3所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，所述晶型A的X射线粉末衍射图在2θ值为5.8°±0.2°、11.5°±0.2°、12.0°±0.2°、14.8°±0.2°、17.2°±0.2°、17.5°±0.2°、18.6°±0.2°、19.0°±0.2°、22.2°±0.2°、24.6°±0.2°、27.2°±0.2°、27.7°±0.2°的至少一处具有特征峰。5.根据权利要求1所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，其对甲苯磺酸盐具有晶型B，所述晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为10.6°±0.2°、15.1°±0.2°、18.1°±0.2°、22.4°±0.2°、24.8°±0.2°处具有特征峰。6.根据权利要求5所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为7.8°±0.2°、10.2°±0.2°、12.9°±0.2°、18.7°±0.2°、21.0°±0.2°、21.4°±0.2°、23.7°±0.2°的至少一处具有特征峰。7.根据权利要求5或6所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，所述晶型B的X射线粉末衍射图在2θ值为11.2°±0.2°、11.7°±0.2°、14.2°±0.2°、16.1°±0.2°、16.5°±0.2°、19.7°±0.2°、23.2°±0.2°、24.3°±0.2°、26.9°±0.2°、28.0°±0.2°、29.5°±0.2°的至少一处具有特征峰。8.根据权利要求1所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，其磷酸盐具有晶型C，所述晶型C的X射线粉末衍射图在2θ值为14.1°±0.2°、16.0°±0.2°、25.3°±0.2°处具有特征峰。9.根据权利要求8所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，所述晶型C的X射线粉末衍射图在2θ值为8.9°±0.2°、19.9°±0.2°、22.7°±0.2°的至少一处具有特征峰。10.根据权利要求8或9所述的EGFR抑制剂的药用盐，其特征在于，所述晶型C的X射线粉末衍射图在2θ值为11.2°±0.2°、11.9°±0.2°、12.6°±0.2°、16.8°±0.2°、17.8°±0.2°、20.5°±0.2...

【专利技术属性】
技术研发人员：周平，吴家权，金深霜，李莉，
申请(专利权)人：无锡双良生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32