取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法技术

本发明专利技术涉及取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法。提供了充当血红蛋白变构调节剂的取代的苯甲醛及其衍生物、用于其制备的方法和中间体、包含所述调节剂的药物组合物、以及其用于治疗由血红蛋白介导的病症和将受益于组织氧合增加的病症的方法。

Substituted benzaldehyde compounds and methods for increasing tissue oxygenation

The present invention relates to substituted benzaldehyde compounds and methods for increasing tissue oxygenation. Provides act as allosteric modulators of hemoglobin substituted benzaldehyde and its derivatives, for its preparation method and intermediates, pharmaceutical compositions comprising the regulator, and for the treatment of the hemoglobin mediated disorders and will benefit from the increased tissue oxygenation condition method.

【技术实现步骤摘要】
取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法本申请为2012年12月28日提交的、专利技术名称为“取代的苯甲醛化合物及其用于增加组织氧合的方法”的PCT申请PCT/US2012/072177的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2014年8月27日，申请号为201280070743.5。相关申请的参考本申请要求于2011年12月28日提交的美国临时申请No.61/581,053和于2012年6月18日提交的美国临时申请No.61/661,320的优先权，其全部内容以引用方式并入本文。专利
本专利技术一般涉及充当血红蛋白的变构调节剂的取代的苯甲醛和其衍生物、用于其制备的方法和中间体、包含所述调节剂的药物组合物、以及其用于治疗由血红蛋白介导的病症和将受益于组织氧合增加的病症的方法。专利技术背景血红蛋白(Hb)是红细胞中的四聚体蛋白，其将多达四种氧分子从肺部运输至体内的各种组织和器官。血红蛋白通过构象变化而结合并释放氧，并且血红蛋白当未结合氧时呈紧张(T)状态，而当结合氧时呈松弛(R)状态。两种构象状态之间的均衡处于变构调控下。天然化合物如2,3-二磷酸甘油酸酯(2,3-BPG)、质子和二氧化碳使血红蛋白呈其脱氧T状态稳定化，而氧使血红蛋白呈其氧合R状态稳定。其它松弛R状态也已经发现，然而其在变构调控中的作用还未被完全阐明。镰状细胞病是一种流行疾病，尤其在那些非洲人和地中海人的后裔中。镰状血红蛋白(HbS)含有其中谷氨酸被缬氨酸替换的点突变，允许T状态变得易受聚合影响以得到含有呈特征性镰状形状的红细胞的HbS。镰状细胞比正常红细胞更刚性，且它们缺少柔性可导致血管阻塞。已发现某些合成醛通过充当变构调节剂可将平衡自聚合物形成T状态转移至非聚合物形成R状态(Nnamani等人，Chemistry&BiodiversityVol.5，2008第1762-1769页)，从而通过与血红蛋白上的氨基形成希夫碱而使R状态稳定。US7,160,910公开了也为血红蛋白的变构调节剂的2-糠醛和相关化合物。发现一种具体化合物5-羟甲基-2-糠醛(5HMF)是在体外和体内均有效的血红蛋白调节剂。发现用5HMF处理的产生人HbS的转基因小鼠当暴露于极端低氧(5％氧)时具有显著改善的存活时间。在这些低氧条件下，还发现5HMF处理的小鼠具有的低氧诱导的镰状红细胞的量比未处理小鼠减少。对可移动Hb的脱氧和氧合状态之间的均衡来治疗由Hb或异常Hb如HbS介导的病症的治疗剂存在需求。还对治疗将受益于具有呈R状态的Hb和对氧的亲合力增加的病症的治疗剂存在需求。此类治疗剂将具有以下应用：例如，使由于细胞中的较低氧水平对标准放射疗法或化学疗法有抗性的低氧肿瘤细胞致敏，治疗肺部和高血压病症、以及促进伤口愈合。专利技术简述一方面，本专利技术提供血红蛋白的变构调节剂。另一方面，提供了包含本文公开的变构调节剂的药物组合物。在其它方面，提供了用于治疗由血红蛋白介导的病症的方法和用于治疗将受益于氧合增加的病症、用于增加组织氧合的方法，此类方法包括向需要其的对象施用本文公开的变构调节剂。在另外其它方面，提供了用于制备本文公开的变构调节剂的方法。在下列描述中更详细地描述本专利技术的这些和其它实施方案。专利技术详述I.定义除非另有说明，否则如本文所使用的以下术语具有下列含义。除非另有定义，否则本文所使用的缩写为常规的：aq＝含水；Boc＝叔丁基羧基，(Boc)2O＝二碳酸二叔丁酯，℃＝摄氏度，mCPBA＝间氯过氧苯甲酸，DCM＝二氯甲烷(CH2Cl2)，DIBAL＝二异丁基氢化铝，DMF＝二甲基甲酰胺，EtOAc＝乙酸乙酯，g＝克，H2＝氢；H2O＝水；HBr＝溴化氢；HCl＝氯化氢，HPLC＝高压液相色谱，h＝小时，LAH＝氢化铝锂(LiAlH4)；MeCN＝乙腈；MS＝质谱，m/z＝质荷比，MHz＝兆赫，MeOH＝甲醇，μM＝微克分子浓度，μL＝微升，mg＝毫克，mM＝毫克分子浓度，mmol＝毫摩尔，mL＝毫升，min＝分钟，M＝克分子浓度，Na2CO3＝碳酸钠，ng＝纳克，N＝当量(Normal)，NMR＝核磁共振，Pd/C＝钯/碳，rp＝反相，sat＝饱和的，rt＝室温，TEA＝三乙胺，THF＝四氢呋喃，TFA＝三氟乙酸，TLC＝薄层色谱和TMS＝三甲基甲硅烷基。这里应当注意，除非上下文另有明确指出，否则如在本说明书和所附权利要求中所用的单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数指示物。“烷氧基”是指其中烷基如本文所定义的–O(烷基)。烷氧基的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基等。除非另有说明，否则自身或作为另一取代基的部分的“烷基”意指具有指定碳原子数目的直链或支链的完全饱和脂族烃基。例如，“C1-8烷基”是指通过从母体烷烃的单个碳原子除去一个氢原子而衍生的含有1至8个碳原子的直链或支链烃基。烷基包括直链烷基的支链异构体，如异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基等。代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的直链和支链烷基。更多的代表性烷基包括具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链和支链烷基。“烯基”是指具有前缀中指示的碳原子数目且含有至少一个双键、但是不超过三个双键的直链单价烃基或支链单价烃基。例如，C2-8烯基意在包括乙烯基、丙烯基、1,3-丁二烯基等。“炔基”意指含有至少一个三键且具有前缀中指示的碳原子数的直链单价烃基或支链单价烃基。术语“炔基”还意指包括具有一个三键和一个双键的那些烷基。例如，C2-8炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。术语“变构调节剂”是指结合血红蛋白以调节其对氧的亲合力的化合物。在一组实施方案中，变构调节剂起使特定血红蛋白构象稳定或失去稳定的作用。在一组实施方案中，调节剂使松弛R状态稳定。在其它实施方案中，调节剂使紧张T状态去稳定。在一组实施方案中，变构调节剂可以使一种构象去稳定，同时稳定另一种构象。在一些此类实施方案中，调节剂使松弛R状态稳定且使紧张T状态去稳定。除调节血红蛋白对氧的亲合力之外，调节剂还可以赋予血红蛋白另外的性质如增加其溶解度。本公开不旨在受以下机制限制：通过该机制，变构调节剂与血红蛋白相互作用并调控血红蛋白。在一组实施方案中，变构调节剂抑制HbS的聚合以及红细胞的镰状化。在一组实施方案中，本文提供的变构调节剂与血红蛋白的结合可以通过共价或非共价相互作用发生。在一个实施方案中，变构调节剂通过其醛取代基与血红蛋白氨基酸侧链上的胺基团反应以形成希夫碱。“氨基”是指单价基团–NH2。“芳基”自身或作为另一取代基的部分是指含有6至14个碳原子的多不饱和、芳族烃基，其可以为单环或稠合在一起或共价连接的多环(多达三个环)。因此短语包括但不限于例如苯基、联苯基、蒽基、萘基。芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基和4-联苯基。“键”当用作马库什组中的要素时意指相应基团不存在，且两侧基团直接连接。“环烷基”是指3至14个碳原子和无环杂原子且具有单环或包括稠环、桥环和螺环系统的多环的饱和或部分饱和的环状基团。术语“环烷基”包括具有至少一个位点的>C＝C<环不饱和的环烯基、部分饱和的环烷基环。环烷基的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物：

【技术特征摘要】
2011.12.28 US 61/581,053;2012.06.18 US 61/661,3201.式(I)化合物：或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中Q选自下组：芳基、杂芳基和杂环烷基，各任选地被一至三个Ra取代；Y为O或CR1aR1b，其中R1a为H或卤代和R1b选自下组：H、卤代和OH；X选自下组：O、>CH(CH2)nR8和C(R9)2，其中n为0或1，R8为OH，且R9独立地为H或卤代；或Y-X一起为-NHC(O)-或-C(O)NH-；R2、R3、R4和R5独立地选自下组：氢、卤代、Rb、ORd、-O(CH2)zORd、-O(CH2)zNRdRd、OC(O)Re、SRd、CN、NO2、CO2Rd、CONRdRd、C(O)Rd、OC(O)NRdRd、NRdRd、NRdC(O)Re、NRdC(O)2Re、NRdC(O)NRdRd、S(O)Re、S(O)2Re、NRdS(O)2Re、S(O)2NRdRd和N3，其中z为0、1、2、3、4、5或6；或R5为-(CH2)pR5a，其中p为0或1且R5a为OH；R6和R7一起形成氧代或醛保护基，或R6与R1b、R8或R5一起形成环醚，其中R1b、R8或R5a中的一个为O，R6为键，且R7选自下组：OH、C1-8烷氧基和卤代C1-8烷氧基；各Ra独立地选自下组：卤代、氧代、Rb、ORd、O(CH2)uORd、O(CH2)uNRdRd、O(CH2)uNRdC(O)Re、O(CH2)uNRdC(O)2Re、O(CH2)uNRdS(O)2Re、NH2、-(CH2)kOC(O)Re、-(CH2)kSRd、CN、NO2、-(CH2)kCO2(C1-8烷基)OH、-(CH2)kCO2(C1-8烷基)(杂芳基)C(O)(C1-8烷基)、-(CH2)kCO2Rd、-(CH2)kCONRdRd、-(CH2)kNRdC(O)Re、-(CH2)kNRdC(O)2Re、-(CH2)kC(O)Rd、-(CH2)kOC(O)NRdRd、-NRd(CH2)uORd、-NRd(CH2)uNRdRd、-NRd(CH2)uNRdC(O)Re、-NRd(CH2)uNRdC(O)2Re、-NRd(CH2)uNRdS(O)2Re、-(CH2)kNRdC(O)Re、-(CH2)kNRdC(O)2Rd、-(CH2)kNRdC(O)NRdRd、-(CH2)kS(O)Re、-(CH2)kS(O)2Re、-(CH2)kNRdS(O)2Re、-(CH2)kS(O)2NRdRd、N3、任选地被一至三个Rc取代的-(CH2)k芳基、任选地被一至三个Rc取代的-NRd(CH2)k芳基、任选地被一至三个Rc取代的-(CH2)k杂芳基、任选地被一至三个Rc取代的-NRd(CH2)k杂芳基、任选地被一至三个Rc取代的-(CH2)k杂环烷基和任选地被一至三个Rc取代的-NRd(CH2)k杂环烷基，其中k为0、1、2、3、4、5或6且u为1、2、3、4、5或6；各Rb独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，各任选地独立地被一至三个卤代、ORd或NRdRd取代；各Rc独立地选自下组：卤代、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基、卤代C2-8炔基、(CH2)mORf、OC(O)Rg、SRf、CN、NO2、CO2Rf、CONRfRf、C(O)Rf、OC(O)NRfRf、(CH2)mNRfRf、NRfC(O)Rg、NRfC(O)2Rg、NRfC(O)NRfRf、S(O)Rg、S(O)2Rg、NRfS(O)2Rg、S(O)2NRfRf、N3、任选地被一至三个Rh取代的杂芳基，和任选地被一至三个Rh取代的杂环烷基，其中m选自下组：0、1、2、3、4、5和6；各Rh独立地选自下组：卤代、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、ORj、OC(O)R、SRj、NO2、CO2Rj、CONRjRj、C(O)Rj、OC(O)NRjRj、NRjRj、NRjC(O)Rt、NRjC(O)2Rt、NRjC(O)NRjRj、S(O)Rt、S(O)2Rt、NRjS(O)2Rt和S(O)2NRjRj；Rd、Rf和Rj各独立地选自下组：氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基和卤代C2-8炔基；并且Re、Rg和Rt各独立地选自下组：C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基和卤代C2-8炔基；前提条件是X和Y不都为O；前提条件是当X为O时，R1b不为OH；前提条件是当Y为O，且n为0时，R8不为OH；以及前提条件是当R6和R7一起为氧代，Y为CH2，X为O或CH2，且R5为H、卤代、OH、CHO或OCH3，则Q为V或W；V选自下组和含有三至四个环氮原子的萘；其中V任选地被一至三个Ra取代；且W选自下组：吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基、其中W任选地被一至三个Ra取代或当W为吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基时被一至三个Ra取代，并且其中波浪线表示与Y附接的点，前提条件是当V为任选地被一个Ra取代的时，则R2、R3、R4和R5中的至少一个为ORd；并且前提条件是当V为时，则V被一至三个Ra取代。2.根据权利要求1的化合物，其中：Y为O或CH2；X为O或CH2；Q选自下组：iii)咪唑并吡啶基、甲基咪唑并吡啶基、吲唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并吡嗪基、吡唑并吡啶基、吡唑并吡嗪基和喹啉基，其各自任选地被一至三个Ra取代；其中R2、R3、R4和R5独立地选自下组：氢、卤代、Rb、ORd、O(CH2)zORd、O(CH2)zNRdRd、OC(O)Re、SRd、CN、NO2、CO2Rd、CONRdRd、C(O)Rd、OC(O)NRdRd、NRdRd、NRdC(O)Re、NRdC(O)2Re、NRdC(O)NRdRd、S(O)Re、S(O)2Re、NRdS(O)2Re、S(O)2NRdRd和N3，其中z为1、2或3；和iv)吡啶基和哌啶基，其各自任选地被一至三个Ra取代；其中R2、R3和R4独立地选自下组：氢、卤代、Rb、ORd、O(CH2)zORd、O(CH2)zNRdRd、OC(O)Re、SRd、CN、NO2、CO2Rd、CONRdRd、C(O)Rd、OC(O)NRdRd、NRdRd、NRdC(O)Re、NRdC(O)2Re、NRdC(O)NRdRd、S(O)Re、S(O)2Re、NRdS(O)2Re、S(O)2NRdRd和N3，其中z为1、2或3；且R5选自下组：卤代和ORd；R6和R7一起形成氧代或醛保护基；各Ra独立地选自下组：卤代、氧代、Rb、ORd、O(CH2)uORd、O(CH2)uNRdRd、O(CH2)uNRdC(O)Re、O(CH2)uNRdC(O)2Re、O(CH2)uNRdS(O)2Re、NH2、-(CH2)kOC(O)Re、-(CH2)kSRd、CN、NO2、-(CH2)kCO2(C1-8烷基)OH、-(CH2)kCO2(C1-8烷基)(杂芳基)C(O)(C1-8烷基)、-(CH2)kCO2Rd、-(CH2)kCONRdRd、-(CH2)kNRdC(O)Re、-(CH2)kNRdC(O)2Re、-(CH2)kC(O)Rd、-(CH2)kOC(O)NRdRd、-NRd(CH2)uORd、-NRd(CH2)uNRdRd、-NRd(CH2)uNRdC(O)Re、-NRd(CH2)uNRdC(O)2Re、-NRd(CH2)uNRdS(O)2Re、-(CH2)kNRdC(O)Re、-(CH2)kNRdC(O)2Rd、-(CH2)kNRdC(O)NRdRd、-(CH2)kS(O)Re、-(CH2)kS(O)2Re、-(CH2)kNRdS(O)2Re、-C(O)(CH2)kNRdS(O)2Re、-(CH2)kC(O)NRdS(O)2Re、-(CH2)kS(O)2NRdRd、N3、任选地被一至三个Rc取代的-(CH2)k芳基、任选地被一至三个Rc取代的-NRd(CH2)k芳基、任选地被一至三个Rc取代的-(CH2)k杂芳基、任选地被一至三个Rc取代的-NRd(CH2)k杂芳基、任选地被一至三个Rc取代的-(CH2)k杂环烷基和任选地被一至三个Rc取代的-NRd(CH2)k杂环烷基，其中k为0、1、2、3、4、5或6且u为1、2、3、4、5或6；各Rb独立地选自下组：C1-8烷基、C2-8烯基和C2-8炔基，各任选地独立地被一至三个卤代、ORd或NRdRd取代；各Rc独立地选自下组：卤代、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基、卤代C2-8炔基、(CH2)mORf、OC(O)Rg、SRf、CN、NO2、(CH2)mCO2Rf、CONRfRf、C(O)Rf、OC(O)NRfRf、(CH2)mNRfRf、NRfC(O)Rg、NRfC(O)2Rg、NRfC(O)NRfRf、S(O)Rg、S(O)2Rg、NRfS(O)2Rg、S(O)2NRfRf、N3、(Rf)mSiC1-8烷基、任选地被一至三个Rh取代的杂芳基、任选地被一至三个Rh取代的环烷基和任选地被一至三个Rh取代的杂环烷基，其中m选自下组：0、1、2、3、4、5和6；各Rh独立地选自下组：卤代、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、ORj、OC(O)R、SRj、NO2、CO2Rj、CONRjRj、C(O)Rj、OC(O)NRjRj、NRjRj、NRjC(O)Rt、NRjC(O)2Rt、NRjC(O)NRjRj、S(O)Rt、S(O)2Rt、NRjS(O)2Rt和S(O)2NRjRj；Rd、Rf和Rj各独立地选自下组：氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基和卤代C2-8炔基；并且Re、Rg和Rt各独立地选自下组：C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C2-8炔基和卤代C2-8炔基。3.根据权利要求1的化合物，其中：Y为CH2；且X为CH2。4.根据权利要求2的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中Q选自下组：咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、吲唑-4-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基、吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-基、吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基、吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基和喹啉-5-基，其各自任选地被一至三个Ra取代。5.根据权利要求4的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2选自下组：H和ORd；R3选自下组：H、CN、卤代和ORd；R4选自下组：H、CN和ORd；且R5为H。6.根据权利要求5的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4为甲氧基。7.根据权利要求3的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中Q选自下组：吡啶-3-基和哌啶-1-基。8.根据权利要求7的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R5选自下组：羟基和氟。9.根据前述权利要求任一项的化合物或其互变异构体或药学上可接受的盐，其中R6和R7一起形成氧代。10.根据权利要求1的化合物，选自下组：2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛、4-甲酰基-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基甲氧基)苄腈、2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基甲氧基)-4-甲氧基苯甲醛、2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛、2-(咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基)-4-甲氧基苯甲醛、2-(咪唑并[1,5-a]吡啶-8-基甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛、2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛、2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛、5-甲氧基-2-(喹啉-5-基甲氧基)苯甲醛、5-溴-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基甲氧基)苯甲醛、4-氯-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基甲氧基)苯甲醛、2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基甲氧基)苯甲醛、4-氟-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基甲氧基)苯甲醛、2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛、2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基甲氧基)-5-甲基苯甲醛、5-甲氧基-2-(吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-基甲氧基)苯甲醛、2-(咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基甲氧基)-4-甲氧基苯甲醛、2-(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛、3-甲酰基-4-(咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲氧基)苄腈、2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛、5-乙基-2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基甲氧基)苯甲醛、5-甲氧基-2-((1-甲基-1H-吲唑-4-基)甲氧基)苯甲醛、5-甲氧基-2-((8-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)甲氧基)苯甲醛、2-((1H-吲唑-4-基)甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛、2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)甲氧基)-5-甲氧基苯甲醛、3-甲酰基-4-(咪唑并...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·梅特卡尔菲，C·庄，J·瓦林顿，M·P·雅各布森，
申请(专利权)人：全球血液疗法公司，加利福尼亚大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国,US