一种脱氢伊伐布雷定的合成方法技术

本发明专利技术涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种脱氢伊伐布雷定的合成方法。本发明专利技术要解决的技术问题是脱氢伊伐布雷定合成过程中杂质含量高，后续处理过程繁琐。本发明专利技术通过下述技术方案实现：一种脱氢伊伐布雷定的合成方法，合成路线如下：化合物(Ⅲ)或其盐与化合物(Ⅱ)加入至非极性溶剂中混合，再加入无机碱、碘化物和相转移催化剂，加热搅拌反应，反应得到化合物(Ⅰ)。本发明专利技术能明显降低杂质(A)含量、显著提高反应液纯度和提高产品收率，并且简化了后处理过程，避免使用极性溶剂的蒸馏或多次提取的复杂操作，更适合产业化。

【技术实现步骤摘要】
一种脱氢伊伐布雷定的合成方法
本专利技术涉及有机化学合成
，具体涉及一种脱氢伊伐布雷定的合成方法。
技术介绍
盐酸伊伐布雷定是法国由Servier(施维雅)公司研发的用于稳定型心绞痛的对症治疗和伴有心率过快的慢性心脏衰竭(HF)患者的治疗药物。该药品于2005年10月在欧洲上市，2015年在美国和中国上市。该药品的化合物专利由Servier(施维雅)公司于1991.9.27在法国专利FR2681862(同族专利为US5296482及EP0534859)中保护了伊伐布雷定游离碱，但未进入中国。关于盐酸伊伐布雷定的合成路线，目前国内外有二十多条，大部分为Servier(施维雅)公司报道。其中，可行性最高的、也是最热门的合成路线如下：Servier(施维雅)公司化合物专利FR2681862(同族专利US5296482及EP0534859)，报道了由化合物(Ⅱ)和化合物(Ⅲ)合成化合物(Ⅰ)，再合成盐酸伊伐布雷定的方法。化合物专利FR2681862先将化合物Ⅱ在丙酮中与碘化钠反应生成化合物(Ⅱb)，化合物(Ⅱb)在丙酮中经碳酸钾催化与化合物(Ⅲ)反应生成化合物(Ⅰ)。然后浓缩，加入乙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种脱氢伊伐布雷定的合成方法，其特征在于：合成路线如下：化合物(Ⅲ)或其盐与化合物(Ⅱ)加入至非极性溶剂中混合，再加入无机碱、碘化物和相转移催化剂，加热搅拌反应，80℃以下减压浓缩，得到化合物(Ⅰ)；所述化合物(Ⅲ)盐为盐酸盐、氢溴酸盐或草酸盐；反应方程式如下：

【技术特征摘要】
1.一种脱氢伊伐布雷定的合成方法，其特征在于：合成路线如下：化合物(Ⅲ)或其盐与化合物(Ⅱ)加入至非极性溶剂中混合，再加入无机碱、碘化物和相转移催化剂，加热搅拌反应，80℃以下减压浓缩，得到化合物(Ⅰ)；所述化合物(Ⅲ)盐为盐酸盐、氢溴酸盐或草酸盐；反应方程式如下：2.如权利要求1所述的脱氢伊伐布雷定的合成方法，其特征在于：所述的非极性溶剂为甲苯、邻二甲苯、间二甲苯或对二甲苯；所述非极性溶剂用量为每1g化合物(Ⅲ)使用5～50mL非极性溶剂。3.如权利要求2所述的脱氢伊伐布雷定的合成方法，其特征在于：所述非极性溶剂用量为每1g化合物(Ⅲ)使用10～20mL非极性溶剂。4.如权利要求1～3任一项所述的脱氢伊伐布雷定的合成方法，其特征在于：所述无机碱为碳酸钾或碳酸钠；所述无机碱用量为每1g化合物(Ⅲ)使用2～20g无机碱用量。5.如权利要求4所述的脱氢伊伐布雷定的合成方法，其特征在于：所述无机碱用量...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄钦军，王正林，刘学国，谭峰，孙路勤，黄波，
申请(专利权)人：重庆东得医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆,50