一种1‑对甲苯磺酰基‑1,2,3,4‑四氢苯并[b]氮杂卓‑5‑酮的制备方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域。本发明专利技术提供一种1‑对甲苯磺酰基‑1，2，3，4‑四氢苯并[b]氮杂卓‑5‑酮的制备方法。该制备方法以常用工业原料N‑对甲苯磺酰基苯胺为起始物料，和4‑卤代丁酸以及4‑卤代丁酸衍生物反应，得其缩合产物，再在多聚磷酸下脱水，共两步反应，得到目标化合物。与已有的制备方法相比，本发明专利技术的起始物料易得，合成步骤少，操作简单，具有较大的工业化优势。

A preparation method of 1 p-tolylsulfonyl 1,2,3,4 four hydrogen benzo [b] azepin 5 ketone

【技术实现步骤摘要】
一种1-对甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮的制备方法专利
本专利技术涉及一种1-对甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮的制备方法，属于有机合成领域。
技术介绍
盐酸考尼伐坦(Conivaptanhydrochloride)，是精氨酸加压素(AVP)V1a和V2受体的一种非肽类双重抑制剂，主要用于血容量正常的低钠血症的治疗。但近年来，在一些心力衰竭治疗的研究中，发现该药在临床上有很好的治疗效果。盐酸考尼伐坦的合成路线较长，其中间体1-对甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮是合成路线中关键的步骤之一。根据文献报道，该化合物合成路线不多，其中代表性合成路线如下：该合成路线以2-氨基苯甲酸甲酯为原料，经过氨基保护与活化，缩合，成还，脱羧反应生成关键中间体1-对甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮。该合成路线有四步有效化学反应，为工业化中通用的合成路线。另一合成路线以4-氯丁腈替代4-溴丁酸乙酯，其余合成路线一致。其余报道的合成路线均为四步反应。化学反应步骤长，在推广和原料药工艺研究中将做更多中控，杂质谱研究等。此外，化学反应步骤长将使得生产周期长，产能低下。
技术实现思路
本专利技术提供一种1-对甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮的制备方法。1.该方法包含如下两个步骤：(a)N-对甲苯磺酰基苯胺和4-卤代丁酸或4-卤代丁酸衍生物在碱性条件下缩合反应生成中间体7；(b)中间体7，在和多聚磷酸在一定的温度下，环合得到产物1。其合成路线如下所示：2.步骤(a)中4-卤代丁酸以及丁酸衍生物为4-卤代丁酸，4-卤代丁酰卤，4-卤代丁酸酯，4-卤代丁酸酐，4-卤代丁酰胺，4卤代丁腈。3.步骤(a)中碱性条件为无机碱，如碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢化钠，氢化钙中的一种。4.步骤(b)中一定的温度，为25℃-140℃。本合成路线具有起始物料来源广泛，反应步骤短，操作简便，易于实现工业化等优点。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明。实施例1：化合物7的制备取N-对甲苯磺酰基苯胺(化合物6)10g与100mL三口瓶中，加入50mLDMF溶解，加入粉碎后的碳酸钾10g，加入4-溴丁酸7.5g，加热至60℃，搅拌反应12小时，TLC检测，待化合物6反应完全时，停止反应，减压蒸馏，除去溶剂。向滤液中加入水200mL，用醋酸调节pH至3-4，用乙酸乙酯100mL萃取三次，合并乙酸乙酯层。乙酸乙酯层先用水100mL洗涤三次，再用饱和食盐水50mL洗涤两次。有机层用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，滤液蒸馏至剩余20mL，在回流状态下，加入正庚烷40mL，缓慢降低温度至0-5℃，保温2小时，过滤，真空干燥得到化合物7，共10.7g，收率79.4％。实施例2：化合物7的制备将4-溴丁酸替换成4-氯丁酸，按照实施例2操作，得到化合物7，共6.1g，收率45.2％。实施例3：化合物7的制备取N-对甲苯磺酰基苯胺(化合物6)10g与100mL三口瓶中，加入50mLDMF溶解，加入粉碎后的碳酸钾10g，加入4-溴丁酸甲酯9.0g，加热至60℃，TLC检测，待其实物料转化完全后，停止反应。过滤，滤液减压蒸馏。加入10％氢氧化钠溶液50mL，回流2小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯50mL萃取一次，水层用盐酸调节pH至3-4。乙酸乙酯100mL萃取三次，合并有机层后，用水100mL洗涤一次，饱和食盐水100mL洗涤一次，有机层用无水硫酸镁干燥。过滤除去干燥剂，滤液蒸馏至剩余20mL，在回流状态下，加入正庚烷40mL，缓慢降低温度至0-5℃，保温2小时，过滤，真空干燥得到化合物7，共7.3g，收率54.1％。实施例4：化合物1的制备称取化合物75.0g，加入多聚磷酸10mL，加热至90-110℃，搅拌反应4小时，冷却至40-50℃，缓慢加水100mL，冷却至室温。用二氯甲烷50mL萃取四次，合并二氯甲烷曾后，加水100mL，用饱和碳酸钠溶液调节pH至6-8，分出有机层，有机层用水100mL洗涤一次，饱和食盐水50mL洗涤一次，有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂后，用硅胶色谱柱分离得到化合物1，共2.94g收率62.2％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1‑对甲苯磺酰基‑1，2，3，4‑四氢苯并[b]氮杂卓‑5‑酮的制备方法，其特征在于，该方法包含以下步骤：(a)N‑对甲苯磺酰基苯胺和4‑卤代丁酸或4‑卤代丁酸衍生物在碱性条件下缩合反应生成中间体7；(b)中间体7，在和多聚磷酸在一定的温度下，环合得到产物1；其合成路线如下：

【技术特征摘要】
1.一种1-对甲苯磺酰基-1，2，3，4-四氢苯并[b]氮杂卓-5-酮的制备方法，其特征在于，该方法包含以下步骤：(a)N-对甲苯磺酰基苯胺和4-卤代丁酸或4-卤代丁酸衍生物在碱性条件下缩合反应生成中间体7；(b)中间体7，在和多聚磷酸在一定的温度下，环合得到产物1；其合成路线如下：。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙家强，
申请(专利权)人：孙家强，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23