【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药化工，特别是涉及一种艾沙利酮的制备方法。
技术介绍
1、艾沙利酮是一种用于治疗高血压症的口服、非甾体类、选择性、新型盐皮质激素受体(mr)阻断剂，其消旋的艾沙利酮最早由exelixis公司于2005年07月30日提出名为“作为药用制剂的吡咯衍生物”的wo2006/012642专利报道。其阻转异构体由第一三共株式会社于2008年04月08日提出名为“吡咯衍生物的阻转异构体”的wo2008/126831专利提出。完整的合成路线如下：
2、
3、其中，化合物1与艾沙利酮[ⅰ]为同一化合物。
4、该路线主要缺陷在于4-甲基-5-(2-三氟甲基-苯基)-2，3-二氢-1h-吡咯-3-羧酸甲酯制备需要通过柱层析纯化，成品需要过液相制备拆分，总收率仅有3.69％，难以实现产业化。
5、wo2014168103a1用氰基乙酸乙酯代替了氰基乙酸甲酯，用氯化亚砜/氯化氢/硫酸催化关环代替了雷尼镍催化关环，吡咯烷的亚胺在关环后就进行羟乙基化，在中间步骤用活性胺拆分代替wo2008/126831的最后一步液相拆分，具体路线如下：
6、
7、该路线涉及的反应均为常规反应，涉及后处理方式均为常规操作，可产业化程度较高。不足之处在于，由化合物8制备化合物18使用了氯化亚砜和硫酸，硫化物残留非常容易造成由化合物18制备化合物17时催化剂中毒。此外，wo2014168103a1在中国的专利cn106916092b对拆分试剂辛可宁、奎宁、辛可尼丁、奎尼丁和中间体1631030
8、wo2015030010a1用溴乙酸乙酯代替的碳酸乙烯酯，水解后得到1665283-34-0，再用辛可宁等活性胺进行拆分，然后硼氢化钠-三氟化硼还原得到1665290-31-2，乙基溴化镁催化与4-(甲磺酰基)苯胺反应，用盐酸淬灭后再用乙酸异丁酯提取、浓缩，用甲基环己烷精制得到艾沙利酮，具体合成路线如下：
9、
10、该路线主要不足羧酸还原使用了硼氢化钠+三氟乙醚还原体系，反应过程产生剧毒硼乙烷气体，也使用了高活性的格式试剂，容易增加副反应。
11、印度专利in202121024569报道在吡咯环2位氯还原前拆分，具体合成路线如下:
12、
13、该路线拆分后再进行吡咯环2位氯还原，增加了羧酸的活性与空间位阻，更有利于拆分，不足在于羧酸酸性较强，直接钯碳还原容易造成催化剂失活。
技术实现思路
1、针对上述现有技术的不足，本专利申请的目的在于如何提供一种艾沙利酮的制备方法。
2、为了解决上述技术问题，本专利技术采用了如下的技术方案：
3、一种艾沙利酮的制备方法，包括以下步骤：化合物[ⅳ]在溶剂中，催化剂和供氢体的存在下反应得到艾沙利酮[ⅰ]；
4、化合物[ⅳ]的结构式如下：
5、
6、艾沙利酮[ⅰ]的结构式如下：
7、
8、其中，bn为苄基或取代的苄基，结构式如下：
9、
10、其中，n是0-5；
11、其中，r为1-8个碳的烷基、环烷基、氧烷基、氧环烷基、卤基、硝基、磺酰基、氰基、芳基或杂芳基。
12、其中，所述催化剂为含钯、镍、铑、铜、铂、钌金属的催化剂。
13、其中，所述供氢体为氢气、甲酸、甲酸盐、环己烯、环己二烯或四氢化萘；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸、1,4-二氧六环、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
14、其中，化合物[ⅳ]通过化合物[ⅴ]和4-甲磺酰基苯胺在溶剂中酰胺缩合剂和缚酸剂的存在制备得到；
15、化合物[ⅴ]的结构式如下：
16、
17、4-甲磺酰基苯胺的结构式如下：
18、
19、其中，所述酰胺缩合剂为cdi、dcc、dmap、edci、dic、hobt、hoat、草酰氯或氯化亚砜的任一种；所述缚酸剂为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、n-甲基吗啉、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种。
20、其中，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、异丙醚、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或几种溶剂混合。
21、其中，化合物[ⅴ]通过化合物[ⅵ]拆分得到；
22、化合物[ⅵ]的结构式如下：
23、
24、拆分包含在溶剂1与活性胺成盐，在溶剂2中用酸游离的过程；
25、所述溶剂1为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、丁酮、乙腈、1,4-二氧六环、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、异丙醚、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或几种溶剂混合；
26、所述溶剂2为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸、1,4-二氧六环、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
27、所述活性胺为奎宁、辛可宁、辛可尼丁或奎尼丁；
28、所述酸为硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、高氯酸、高碘酸、碘酸、三氟乙酸或甲磺酸。
29、其中，化合物[ⅵ]通过化合物[ⅶ]在溶剂中，碱或酸催化下水解得到；
30、化合物[ⅶ]的结构式如下：
31、
32、所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸、1,4-二氧六环、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺中的一种或几种；
33、所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂或碳酸铯；
34、所述酸为硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸、高氯酸、高碘酸、碘酸、三氟乙酸或甲磺酸。
35、其中，化合物[ⅶ]通过化合物[ⅷ]在缚酸剂存在下在溶剂中与苄基卤或取代的苄基卤反应得到；
36、
37、所述缚酸剂为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔戊醇钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、叔戊醇钾、碳酸钾、碳酸氢钾、吡啶、三乙胺或二异丙基乙胺；
38、所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、丁酮、乙腈、1,4-二氧六环、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、异丙醚、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或几种溶剂混合；
39、所述苄基卤或取代的苄基卤，结构式如下：
40、
41、其中，x为氯原子、溴原子或碘原子；
42、其中，n是0-5；
43、其中，r为1-8个碳的烷基、环烷基、氧烷基、氧环烷基、卤基、硝基、磺酰本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种艾沙利酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：化合物[Ⅳ]在溶剂中，催化剂和供氢体的存在下反应得到艾沙利酮[Ⅰ]；
2.权利要求1所述的艾沙利酮的制备方法，其特征在于，Bn为苄基或取代的苄基，结构式如下：
3.根据权利要求1所述的一种艾沙利酮的制备方法，其特征在于，所述催化剂为含钯、镍、铑、铜、铂、钌金属的催化剂。
4.根据权利要求1所述的一种艾沙利酮的制备方法，其特征在于，所述供氢体为氢气、甲酸、甲酸盐、环己烯、环己二烯或四氢化萘；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸、1,4-二氧六环、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种艾沙利酮的制备方法，其特征在于，化合物[Ⅳ]通过化合物[Ⅴ]和4-甲磺酰基苯胺在溶剂中酰胺缩合剂和缚酸剂的存在制备得到；
6.根据权利要求5所述的一种艾沙利酮的制备方法，其特征在于，所述酰胺缩合剂为CDI、DCC、DMAP、EDCI、DIC、HOBt、HOAt、草酰氯或氯化亚砜的任一种；所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙
7.根据权利要求5所述的一种艾沙利酮的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、异丙醚、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或几种溶剂混合。
8.根据权利要求5所述的一种艾沙利酮的制备方法，其特征在于，化合物[Ⅴ]通过化合物[Ⅵ]拆分得到；
9.根据权利要求8所述的一种艾沙利酮的制备方法，其特征在于，化合物[Ⅵ]通过化合物[Ⅶ]在溶剂中，碱或酸催化下水解得到；
10.根据权利要求9所述的一种艾沙利酮的制备方法，其特征在于，化合物[Ⅶ]通过化合物[Ⅷ]在缚酸剂存在下在溶剂中与苄基卤或取代的苄基卤反应得到；
...【技术特征摘要】
1.一种艾沙利酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：化合物[ⅳ]在溶剂中，催化剂和供氢体的存在下反应得到艾沙利酮[ⅰ]；
2.权利要求1所述的艾沙利酮的制备方法，其特征在于，bn为苄基或取代的苄基，结构式如下：
3.根据权利要求1所述的一种艾沙利酮的制备方法，其特征在于，所述催化剂为含钯、镍、铑、铜、铂、钌金属的催化剂。
4.根据权利要求1所述的一种艾沙利酮的制备方法，其特征在于，所述供氢体为氢气、甲酸、甲酸盐、环己烯、环己二烯或四氢化萘；所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸、1,4-二氧六环、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种艾沙利酮的制备方法，其特征在于，化合物[ⅳ]通过化合物[ⅴ]和4-甲磺酰基苯胺在溶剂中酰胺缩合剂和缚酸剂的存在制备得到；
6.根据权利要求5所述的一种艾沙利酮的制备方法，其特征在于，所述酰胺缩合剂为cdi...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄钦军，周瑞，陈小勇，杜昌勇，袁亮，余东海，杜幸福，张力，喻琼，贾慧，彭荟月，陈荟琳，陈成聪颖，刘媛媛，
申请(专利权)人：重庆东得医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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