【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及制药，特别是涉及一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法。
技术介绍
1、国家药监局药审中心关于发布《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则(试行)》的通告(2020年第53号)。该指导原则规定：注射剂的湿热灭菌工艺应首选过度杀灭法，即f0(标准灭菌时间)值大于等于12分钟的灭菌工艺；对热不稳定的药物，可以选择残存概率法，即f0值大于等于8分钟的灭菌工艺。如果f0值不能达到8分钟，提示选择湿热灭菌工艺不合适，需要考虑无菌生产工艺。
2、重酒石酸去甲肾上腺素，中文化学名为：(r)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物。其分子结构中具有邻苯二酚结构，露置空气中、热易氧化，生成去甲肾上腺酮，色泽变深。重酒石酸去甲肾上腺素注射液中残氧量直接影响去甲肾上腺酮量，因此本产品在制备过程中需要用n2将空气置换。
3、分子式：c8h11no3·c4h6o6·h2o；分子量：337.28。
4、目前，国内针剂包装大部分采用玻璃安瓿瓶，然而玻璃安瓿瓶在打开时会产生不溶性的玻璃屑，会危及病人生命；同时，玻璃安瓿瓶在注射剂的生产、运输的过程中有时会出现灌装不准、破瓶、瓶子掉底等现象。
5、重酒石酸去甲肾上腺素不稳定性，如果首选过度杀灭法，有关物质含量较高；采用常规充氮，产品残留氧得不到保证；采用安瓿瓶包装风险较高。鉴于以上情况，本方法克服了重酒石酸去甲肾上腺素不稳定性带来的技术问题。
技术实现思路
1、本专利技
2、为实现上述目的，本专利技术通过以下方案实现：
3、本专利技术公开了一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，包括以下步骤：
4、s1：制备重酒石酸去甲肾上腺素溶液；
5、s2：对重酒石酸去甲肾上腺素溶液进行过滤，得到重酒石酸去甲肾上腺素滤液；
6、s3：将重酒石酸去甲肾上腺素滤液灌装于西林瓶，加冻干用胶塞，得到半加塞西林瓶样品；
7、s4：将半加塞西林瓶样品放进冻干机中，使用n2置换空气，压塞出箱，轧盖，终端灭菌。
8、其中，步骤s1中，制备重酒石酸去甲肾上腺素溶液，包括以下步骤：
9、p1：将注射用水10000ml冷却至40℃以下；
10、p2：投入重酒石酸去甲肾上腺素19.97g、氯化钠76.0g～84.0g、焦亚硫酸钠1.90g～2.10g，搅拌溶解，制得重酒石酸去甲肾上腺素溶液，重酒石酸去甲肾上腺素溶液的ph为2.5～4.5。
11、其中，步骤s2中，对重酒石酸去甲肾上腺素溶液进行过滤，包括以下步骤：
12、n1：利用0.45μm的聚丙烯滤膜对重酒石酸去甲肾上腺素溶液进行一次过滤；
13、n2：利用0.22μm的聚丙烯滤膜过滤对重酒石酸去甲肾上腺素溶液进行两次过滤，制得重酒石酸去甲肾上腺素滤液。
14、其中，步骤s4中，使用n2置换空气时的过程如下：将半加塞西林瓶样品放进冻干机中，再将冻干机板层温度降至5～10℃，保持15～60分钟，抽真空至真空度1500pa，用n2缓慢复压；重复“抽真空至真空度1500pa，用n2缓慢复压”过程操作2次。
15、其中，步骤s1是在无任何惰性气体保护的室温条件下进行溶配。
16、其中，步骤s3是在无任何惰性气体保护的室温条件下进行无菌灌装。
17、其中，步骤s1～s3均在洁净环境中进行。
18、其中，步骤s4中，终端灭菌采用过渡杀灭法。
19、其中，步骤s4中，终端灭菌条件为：灭菌温度121℃，f0≥12。
20、综上，本专利技术的重酒石酸去甲肾上腺素注射液在40℃以下配制、无任何惰性气体保护的室温条件下的无菌灌装、在冻干机中使用n2置换空气、采用终端灭菌的制备方法，顶空氧≤3.0％，溶解氧≤3.0ppm，采用终端灭菌的生产工艺，去甲肾上腺酮＜0.1％。
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1.一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，步骤S1中，制备重酒石酸去甲肾上腺素溶液，包括以下步骤：
3.根据权利要求1所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，步骤S2中，对重酒石酸去甲肾上腺素溶液进行过滤，包括以下步骤：
4.根据权利要求1所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，步骤S4中，使用N2置换空气时的过程如下：将半加塞西林瓶样品放进冻干机中，再将冻干机板层温度降至5～10℃，保持15～60分钟，抽真空至真空度1500pa，用N2缓慢复压；重复“抽真空至真空度1500pa，用N2缓慢复压”过程操作2次。
5.根据权利要求1所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，步骤S1是在无任何惰性气体保护的室温条件下进行溶配。
6.根据权利要求1所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，步骤S3是在无任何惰性气体保护的室温条件下进行无菌灌装。
7.根据权利要求1所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，步骤S1～S3均在洁净环境中进行。
8.根据权利要求1所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，步骤S4中，终端灭菌采用过渡杀灭法。
9.根据权利要求1所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，步骤S4中，终端灭菌条件为：灭菌温度121℃，F0≥12。
...【技术特征摘要】
1.一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，步骤s1中，制备重酒石酸去甲肾上腺素溶液，包括以下步骤：
3.根据权利要求1所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，步骤s2中，对重酒石酸去甲肾上腺素溶液进行过滤，包括以下步骤：
4.根据权利要求1所述的一种重酒石酸去甲肾上腺素注射液的制备方法，其特征在于，步骤s4中，使用n2置换空气时的过程如下：将半加塞西林瓶样品放进冻干机中，再将冻干机板层温度降至5～10℃，保持15～60分钟，抽真空至真空度1500pa，用n2缓慢复压；重复“抽真空至真空度1500pa，用n2缓慢复压”过程操作2次...
【专利技术属性】
技术研发人员：韦小进，杜昌勇，余东海，周瑞，
申请(专利权)人：重庆东得医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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