高纯度托伐普坦的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种高纯度托伐普坦的制备方法，它是用二氢双（2‑甲氧基乙氧基）铝酸钠还原N‑[4‑[(5R)‑7‑氯‑5‑氧代‑2,3,4,5‑四氢‑1‑苯并氮杂卓‑1‑甲酰基]‑3‑甲基苯基]‑2‑甲基苯甲酰胺，得到纯度≥99.95%的高纯度托伐普坦。本发明专利技术采用二氢双（2‑甲氧基乙氧基）铝酸钠作为N‑[4‑[(5R)‑7‑氯‑5‑氧代‑2,3,4,5‑四氢‑1‑苯并氮杂卓‑1‑甲酰基]‑3‑甲基苯基]‑2‑甲基苯甲酰胺还原制备托伐普坦的还原剂，能够极其有效地抑制脱氯杂质Ⅳ的产生，最终能够得到纯度≥99.95%的高纯度托伐普坦，而采用四氢呋喃或者甲基四氢呋喃作为反应溶剂能够获得90%以上的高收率。

Preparation method of high purity of tolvaptan

The invention discloses a preparation method of high purity is two tolvaptan, double hydrogen (2 methoxyethoxy) N [4 [sodium aluminate reduction (5R) 7 oxygen generation chloride 5 2,3,4,5 four hydrogen 1 benzodiazepine 1 benzoyl] 3 methyl phenyl] 2 methyl benzamide, high purity tolvaputan purity more than 99.95%. The invention adopts two double hydrogen (2 methoxyethoxy) sodium aluminate as [N [4 (5R) 7 oxygen generation chloride 5 2,3,4,5 four hydrogen 1 benzodiazepine 1 benzoyl] 3 methyl phenyl] 2 methyl benzamide reduction preparation of tolvaptan, can be extremely effective in inhibiting dechlorination of high purity impurity IV, tolvaptan can finally get a purity of not less than 99.95%, while using tetrahydrofuran or methyl tetrahydrofuran as the solvent to obtain high yield of more than 90%.

【技术实现步骤摘要】
高纯度托伐普坦的制备方法
本专利技术属于药物制备
，具体涉及一种高纯度托伐普坦的制备方法。
技术介绍
托伐普坦（Tolvaptan）的化学名称为：N-[4-[(5R)-7-氯-5-羟基-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，它是由日本大冢制药（OtsukaPharmaceuticalCo.）研制开发，2009年被美国FDA批准上市，商品名Samsca®，用于治疗由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足综合征导致的低钠血症。托伐普坦的结构式如式Ⅰ所示：。Ⅰ目前，托伐普坦的主流合成路线是经过一系列反应得到如式Ⅱ所示的化合物，再将该化合物的5-位酮羰基还原为5-位羟基，从而得到托伐普坦（参见文献1～文献6）。Ⅱ对于上述还原反应，文献1～文献6均是采用硼氢化钠等作为还原剂，并以甲醇等作为反应溶剂。大量实验证明：采用硼氢化钠还原式Ⅱ的化合物会导致7-位的氯原子脱落，从而生成如式Ⅳ所示的脱氯杂质。而大量实验证明：该脱氯杂质难以采用重结晶方式去除，从而影响托伐普坦的纯度。Ⅳ对于该脱氯杂质的控制：文献2提出采用等于或小于式Ⅱ化合物的摩尔数量的氢化试剂，能够有效抑制脱氯反应的发生；而文献4则提出以甲醇水溶液作为反应溶剂，能够有效降低脱氯杂质Ⅳ的生成，从而无需控制硼氢化钠与式Ⅱ化合物的摩尔比。然而这两篇文献提出的方法并不能完全抑制脱氯反应的发生，仍有0.1%左右的脱氯杂质残留在最终产物中，从而不能得到高纯度（≥99.95%）的托伐普坦。文献1：“7-Chloro-5-hydroxy-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoylamino)benzoyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine(OPC-41061)：APotent，OrallyActiveNonpeptideArginineVasopressinV2ReceptorAntagonist”，KazumiKondo等，《Bioorganic&MedicinalChemistry》，第7卷，第1743-1754页，1999年。文献2：中国专利文献CN101273017A，公开日：2008年9月24日。文献3：中国专利文献CN102060769A，公开日：2011年5月18日。文献4：美国专利文献US2015112059A1，公开日：2015年4月23日。文献5：中国专利文献CN105315169A，公开日：2016年2月10日。文献6：中国专利文献CN106883175A，公开日：2017年6月23日。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述问题，提供一种纯度≥99.95%的高纯度托伐普坦的制备方法。实现本专利技术目的的技术方案是：一种高纯度托伐普坦的制备方法，它是用二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠还原式Ⅱ的化合物，得到纯度≥99.95%的高纯度托伐普坦。式Ⅱ的化合物的化学名称为：N-[4-[(5R)-7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺。上述二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠与式Ⅱ的化合物的摩尔比为0.5∶1～1∶1。上述还原反应是在有机溶剂的存在下进行的；所述有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚中的一种或多种。为了获得更高的收率，所述有机溶剂优选为四氢呋喃或者甲基四氢呋喃。上述还原反应温度为-50～150℃，优选为-5～30℃。上述二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠优选采用其甲苯溶液。本专利技术具有的积极效果：（1）本专利技术经过大量实验最终发现，采用二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠作为式Ⅱ的化合物还原制备托伐普坦的还原剂，能够极其有效地抑制脱氯杂质Ⅳ的产生，最终能够得到纯度≥99.95%的高纯度托伐普坦。（2）本专利技术还令人惊讶地发现，在上述还原反应中，采用四氢呋喃或者甲基四氢呋喃作为反应溶剂能够获得90%以上的高收率。具体实施方式（实施例1）本实施例的高纯度托伐普坦的制备方法如下：将5g式Ⅱ的化合物加入到100mL的三口瓶中，然后加入25mL的四氢呋喃，搅拌溶清，降温至-5～0℃，控温-5～0℃，滴加1.73g浓度为70wt%的二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠甲苯溶液，加完升温至10～20℃，搅拌反应2h。HPLC监测反应完全后，控温10～20℃，滴加50mL水，有固体析出，继续搅拌1～2h，抽滤，滤饼用甲醇水溶液重结晶，减压干燥，得白色晶体托伐普坦4.73g，收率为94.2%，HPLC纯度为99.97%，脱氯杂质Ⅳ未检出。（实施例2～实施例6）各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表1。表1实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6有机溶剂25mL四氢呋喃25mL甲基四氢呋喃60mL甲苯25mL氯仿25mL二氯甲烷25mL二氧六环反应后加水50mL50mL10mL25mL25mL50mL产物重量4.73g4.68g4.30g4.20g4.31g4.05g纯度99.97%99.97%99.96%99.95%99.97%99.96%收率94.2%93.2%85.6%83.6%85.8%80.6%脱氯杂质Ⅳ未检出未检出未检出未检出未检出未检出（实施例7～实施例10）各实施例的制备方法与实施例1基本相同，不同之处见表2。表2实施例1实施例7实施例8实施例9实施例10式Ⅱ的化合物5g500g10kg5g5g反应装置100mL的三口瓶10L的三口瓶200L反应釜100mL的三口瓶100mL的三口瓶有机溶剂25mL四氢呋喃2.5L四氢呋喃50L四氢呋喃25mL四氢呋喃25mL甲基四氢呋喃甲苯溶液1.73g194g3.87kg2.88g2.88g反应后加水50mL2.5L50L20mL25mL产物重量4.73g456.81g9.16kg4.63g4.57g纯度99.97%99.97%99.98%99.97%99.97%收率94.2%91.0%91.2%92.2%91.0%脱氯杂质Ⅳ未检出未检出未检出未检出未检出本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度托伐普坦的制备方法，其特征在于：它是用二氢双（2‑甲氧基乙氧基）铝酸钠还原N‑[4‑[(5R)‑7‑氯‑5‑氧代‑2,3,4,5‑四氢‑1‑苯并氮杂卓‑1‑甲酰基]‑3‑甲基苯基]‑2‑甲基苯甲酰胺，得到纯度≥99.95%的高纯度托伐普坦。

【技术特征摘要】
1.一种高纯度托伐普坦的制备方法，其特征在于：它是用二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠还原N-[4-[(5R)-7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺，得到纯度≥99.95%的高纯度托伐普坦。2.根据权利要求1所述的高纯度托伐普坦的制备方法，其特征在于：所述二氢双（2-甲氧基乙氧基）铝酸钠与所述N-[4-[(5R)-7-氯-5-氧代-2,3,4,5-四氢-1-苯并氮杂卓-1-甲酰基]-3-甲基苯基]-2-甲基苯甲酰胺的摩尔比为0.5∶1～1∶1。3.根据权利要求1所述的高纯度托伐普坦的制备方法，其特征在于：所述还原...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡国宜，胡锦平，高永清，李喜龙，奚小金，
申请(专利权)人：常州市阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32