一种生物降解聚酯纳米粒及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种生物降解聚酯纳米粒及其制备方法和应用，属于高分子化合物技术领域。该聚酯以葡萄糖酸‑δ‑内酯 (GDL)为原料，乙二醇引发、聚合后，经洗涤、分离，得到纯化PGDL；以PGDL为载体材料通过反相乳化法制备纳米粒，形成乳剂，洗涤，分离后，得到聚酯纳米粒。将发明专利技术应用于抗癌药物载体制备，具有制备方法简单、原料价廉易得、生物相容性好等优点。

Biodegradable polyester nano particle and preparation method and application thereof

The invention relates to a biodegradable polyester nanoparticle and a preparation method and an application thereof, belonging to the technical field of high polymer compound. The polyester to gluconic acid delta lactone (GDL) as raw material, ethylene glycol, initiated after polymerization, washing, separation, purification of PGDL; carrier materials were prepared by inverse emulsion formed nanoparticles, emulsion, PGDL washing, after separation, to obtain polyester nanoparticles. The invention is applied to the preparation of anticancer drug carrier, and has the advantages of simple preparation method, low cost of raw materials, easy availability and good biocompatibility.

【技术实现步骤摘要】
一种生物降解聚酯纳米粒及其制备方法和应用
本专利技术涉及一种生物降解聚酯纳米粒及其制备方法和应用，属于高分子化合物

技术介绍
众所周知，聚合物胶体颗粒的拓扑和空间效应在静脉药物递送中起主要作用，而聚合物中的静电电荷可引起血清蛋白的吸附(调理作用)和被单核巨噬细胞从体内消除。合成聚合物具有低细胞毒性，良好的蛋白质抗性，生物可降解性，这些特征在生物相容性聚乙二醇(PEG)胶体颗粒的稳定化中已基本满足。通过PEG的修饰导致电中性表面，与血清蛋白的最小相互作用，即“隐形样”性质，并因此延长体内循环。由于这些原因，PEG及其衍生物已经成为药物递送研究中常用的亲水材料，以增强治疗剂的功效。中国专利200580021839.2将聚乙二醇与乙烯基甲基醚和马来酸酐共聚物共孵化，制备聚乙二醇化的纳米颗粒，并用于载药。中国专利201110174751.1采用乳化/溶剂蒸发法制备紫杉醇PEG-PTMC纳米复合物，该复合物能有效增加紫杉醇的溶解度，且载体材料的PEG长链可起到“隐形”的作用，具有长循环效果。然而，由于惰性CH2CH2O重复单元引入靶向结构或染料标记，也导致PEG化缺乏足够的官能化位点。由于其生物降解性差，在人体内需较长时间降解，PEG在组织中的积累可能在某些体内应用中引起副作用。尽管PEG化的药物载体可以避免网状内皮系统的摄取，但是细胞内化也由于载体和细胞膜之间的弱相互作用而减慢。PEG在某些生物流体中也易于氧化。因此，研究者期望找到在药物递送应用中可替代的生物相容性和生物可降解的聚合物。碳水化合物衍生物因为它们具有优异的生物可降解性，生物相容性和生物粘附性等，近来在药物递送领域受到极大关注。它们衍生自多种具有用于许多化学修饰的官能团的天然资源。通过缀合和修饰进行的聚合物的糖基化还赋予了广泛的优点，包括降低毒性和免疫原性，改善血清稳定性和促进生物粘附。壳聚糖或淀粉具有适于与生物组织相互作用的多个亲水性官能团，因此，由壳聚糖制成的载体在某些组织中具有长停留时间并且提高了装载药物的吸光度。中国专利201110423116.2选用生物可降解聚合物消旋聚乳酸PDLLA，聚乳酸-羟基乙酸PLGA或聚己内酯PCL通过乳化-溶剂挥发法制备纳米粒子，应用于生物成像、药物传输等研究相结合的多功能生物可降解聚合物纳米粒子领域。中国专利201010023101.2报道了一种生物可降解纳米多孔聚L-谷氨酸/壳聚糖载药微胶囊及其制备方法，将聚L-谷氨酸和壳聚糖作为水溶性药物的负载材料，选用可除去的介孔二氧化硅为模板，制备内部具网络支撑结构的纳米多孔载药微胶囊。然而对于如何实现可替代的生物相容性良好的聚合物制备纳米粒与其作为药物载体的应用，仍然缺少措施与手段，报道也少。基于此，做出本申请。
技术实现思路
针对现有负载药物纳米粒所存在的上述缺陷，本申请首先提供一种可生物降解的聚酯，该聚酯以葡萄糖酸-δ-内酯(GDL)为单体，其结构式为：反应产物PGDL具有高度支化的结构，作为药物载体时，有助于对水溶性抗癌药物的包覆负载。同时，本申请还提供了一种具有上述结构聚酯纳米粒的制备方法，其反应式为：反应所得聚酯经反向乳化法制得纳米粒。进一步的，作为优选：所述的引发剂为乙二醇，催化剂为钛酸四丁酯。以GDL为原料，乙二醇引发、聚合后，经洗涤、分离，得到纯化PGDL；PGDL制备纳米粒可采用喷雾干燥法、乳化法或溶剂蒸发法等，本申请以PGDL为载体材料通过反相乳化法制备纳米粒，形成乳剂，洗涤，分离后，得到聚酯纳米粒。所述的GDL与催化剂的质量比为50:1-25:2，引发剂与催化剂等量添加。所述的开环聚合反应条件为N2保护下，160℃下搅拌3h。所述的洗涤剂采用DMF与THF，DMF与THF依次洗涤。所述的分离后进行干燥，干燥采用真空干燥得到纯化PGDL。所述的反向乳化法的工艺为：将聚酯形成水相，液体石蜡为油相，司盘80为乳化剂加入油相中后，水相与油相搅拌混合回流形成乳剂，乳剂洗涤、离心干燥得到纳米粒。更优选的，所述的洗涤采用异丙醇和石油醚交互洗涤。同时，本申请还提供了一种上述PGDL的应用，将聚酯形成水相，在水相中溶解负载物，液体石蜡为油相，司盘80为乳化剂加入油相中后，水相与油相搅拌混合回流形成乳剂，乳剂洗涤、离心干燥得到载药PGDL纳米粒，建立了负载抗癌药物的方法。更优选的，所述的洗涤采用异丙醇和石油醚交互洗涤，所述的负载物为5-FU。本申请提出一种新颖的碳水化合物衍生的聚合物，具有优异的生物相容性。葡萄糖酸-δ-内酯(GDL)是D-葡萄糖酸的环状酯，通过葡萄糖的发酵制造。GDL作为“通常被认为是安全的”(GRAS)物质，广泛用作食品添加剂并与一些葡萄糖酸盐形式的药物一起给药。聚(葡萄糖酸-δ-内酯)(PGDL)适宜官能化，能呈现出很低的细胞毒性。对载药PGDL纳米粒能够可控制释放5-氟尿嘧啶(5-FU)说明PGDL是有效治疗卵巢肿瘤的有前景的平台。本申请中，生物可降解聚酯纳米粒的制备方法可描述为：(1)葡萄糖酸内酯(GDL)在引发剂与催化剂条件下经开环聚合生成聚葡萄糖酸内酯(PGDL)；(2)N,N-二甲基甲酰胺(DMF)与四氢呋喃(THF)洗涤，真空干燥，得到纯化聚合物；(3)将(2)中制备的聚合物以司盘80为乳化剂通过反向乳化法形成油包水型乳剂；(4)异丙醇与石油醚交互洗涤，离心，干燥，得到纳米粒；(5)细胞毒性与亲和性检测试验证明此类纳米粒安全无毒；(6)负载抗癌药物5-氟尿嘧啶的PGDL纳米粒对癌细胞有明显的抑制效果。上述方法制备的聚酯PGDL（也可直接以GDL作为合成单体）与PCL（也可直接以CL作为合成单体）在钛酸四丁酯、乙二醇作用下共聚合成两亲性嵌段共聚酯PGDL-CL，其结构式为：。所述的共聚酯溶于水形成分散液，称取负载物并溶二甲基亚砜中，逐滴加入到上述分散液中，继续搅拌得载药纳米粒分散液，离心除去未负载上的利福平，冷冻干燥，得到载药共聚酯纳米粒。所述的负载物为利福平。本专利技术制备可生物降解的GDL为原料制备纳米粒，具有制备方法简单，原料价廉易得，生物相容性好等特点，具体分析如下：1)制备方法简单。GDL安全无毒，可生物降解，GDL的开环聚合反应在无溶剂条件下进行；PGDL以本体聚合的方式合成，无溶剂参与，制备及纯化方法简单，且原料来源丰富，价格低廉。纳米粒是的制备采用反相乳化法，制备过程污染小，易操作。2)本申请可以适用于制备多种分子量规格的PGDL，该PGDL是高度支化的聚合物；通过反向乳化法制备聚酯纳米粒，操作简单，粒子粒径小，检测所制备的聚酯纳米粒的生物相容性，细胞毒性小，细胞亲和性好，极易进入细胞，细胞吸收性好，安全无毒，为该纳米粒应用于临床提供良好的参考。3)本申请检测了所制备的负载抗癌药物的释放效果，药物的释放可控，实现了药物的释放可控。它对卵巢癌细胞具有良好的抑制效果。负载5-氟尿嘧啶具有载药量高的特点。附图说明图1为本申请中聚酯的核磁共振（1HNMR）谱图（其中，（A）为单体GDL的1HNMR分析，（B）为聚合物PGDL的1HNMR分析）；图2为本申请中聚酯在3800-2600cm-1波段的红外光谱（FTIR）图（其中，（A）为单体GDL的FTIR分析，（B）为聚合物PGDL的FTIR分析）；图3是申请中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可生物降解的聚酯，其特征在于：该聚酯以葡萄糖酸‑δ‑内酯为单体，其结构式为：

【技术特征摘要】
1.一种可生物降解的聚酯，其特征在于：该聚酯以葡萄糖酸-δ-内酯为单体，其结构式为：2.如权利要求1所述聚酯纳米粒的制备方法，其特征在于，其反应式为：反应所得聚酯经反向乳化法制得纳米粒。3.如权利要求2所述的聚酯纳米粒的制备方法，其特征在于：所述的引发剂为乙二醇，催化剂为钛酸四丁酯；开环聚合反应条件为N2保护下，160℃下搅拌3h。4.如权利要求2所述的聚酯纳米粒的制备方法，其特征在于：所述的葡萄糖酸-δ-内酯与催化剂的质量比为50:1-25:2，引发剂与催化剂等量添加。5.如权利要求2所述的聚酯纳米粒的制备方法，其特征在于，所述的反向乳化法的工艺为：将聚酯形成水相，液体石蜡为油相，司盘80为乳化剂加入油相中后，水相与油相搅拌混合回流形成乳剂，乳剂洗涤、离心干燥得到纳米粒。6.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：董坚，徐新，李琰，邓莉平，鹿萍，
申请(专利权)人：绍兴文理学院，
类型：发明
国别省市：浙江,33