含吡唑啉结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用制造技术

本发明专利技术涉及通式I所示的含吡唑啉结构的噻吩并嘧啶类化合物，其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中Ar1、Ar2、n和取代基R1、R2具有在说明书中给出的含义。本发明专利技术还涉及通式I的化合物在制备治疗和/或预防癌症和其他增生性疾病的药物中的用途。

Preparation and application of thiophene pyrimidine compound with pyrazole structure

The present invention relates to a formula I structure containing pyrazoline thieno pyrimidine compounds, its geometrical isomers and their pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates or prodrugs, including Ar1, Ar2, R1, R2 and N substituents have the meanings given in the specification. The present invention also relates to the use of compounds of the general formula I in the preparation of drugs for the treatment and / or prevention of cancer and other proliferative diseases.

【技术实现步骤摘要】
含吡唑啉结构的噻吩并嘧啶类化合物的制备及应用
本专利技术涉及含吡唑啉结构的噻吩并嘧啶类化合物，其几何异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。
技术介绍
肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控导致异常增生与分化而形成的新生物。新生物一旦形成，不因病因消除而停止生长，他的生长不受正常机体生理调节，而是破坏正常组织与器官，这一点在恶性肿瘤尤其明显。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。由于PI3K通路，在肿瘤的发生和发展中具有重要的作用，因此以PI3K/Akt信号通路中关键分子为靶点的小分子抑制剂已成为当前抗肿瘤药物研究的热点，近年来，随着PI3K通路抑制剂的深入研究，越来越多的相关抑制剂被报道，其中一批脂肪环并嘧啶类化合物被证实具有很好的PI3K/mTOR抑制活性以及良好的体内、药代动力学活性。文献报道的GDC-0941(如下结构式所示)属于噻吩并嘧啶类本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含吡唑啉结构的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：通式为：

【技术特征摘要】
2017.04.14 CN 20171024714551.一种含吡唑啉结构的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：通式为：其中X＝S，Y＝CH或X＝CH，Y＝S；R1选自H、R2选自H或-CH3；Ar1、Ar2为苯基、萘基、5～10元杂芳基、5～10元饱和或部分饱和的杂环基，且Ar1、Ar2任选1～4个相同或不同的R3取代；R3分别选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1～C4)烷基、(C3～C6)环烷基、(C2～C4)烯基、(C2～C4)炔基、(C1～C4)烷氧基、(C1～C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1～C4)烷氧基甲基、(C1～C4)烷基酰基或(C1～C3)亚烷基二氧基的取代基；R4、R5相同或不同，分别独立地选自(C1～C6)烷基或(C3～C6)环烷基；或者R4和R5与和它们所连接的氮原子一起形成5～10元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R4和R5连接的氮原子外，任选含有1～3个选自O、N和S的杂原子。2.如权利要求1所述的一种含吡唑啉结构的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：X＝S，Y＝CH或X＝CH，Y＝S；R1选自H、R2选自H或-CH3；Ar1、Ar2分别为苯基、萘基、吡啶基、噻吩基，所述苯基、萘基、吡啶基、噻吩基任选1～4个相同或不同的R3取代；R3选自氢、卤素、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、叠氮基、硝基、氰基、巯基、(C1～C4)烷基、(C3～C6)环烷基、(C1～C4)烯基、(C1～C4)炔基、(C1～C4)烷氧基、(C1～C4)烷硫基、烯丙基、(2-甲基)烯丙基、(C1～C4)烷氧基甲基、(C1～C4)烷基酰基或(C1～C3)亚烷基二氧基的取代基；选自：3.如权利要求1所述的一种含吡唑啉结构的噻吩并嘧啶类化合物，其特征在于：具体可为：(1)4-(2-(5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吗啉(2)4-(2-(5-(3,4-二氯苯基)-3-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吗啉(3)4-(2-(3,5-双(4-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吗啉(4)4-(2-(5-(3,4-二氯苯基)-3-(对甲苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-d]基)吗啉(5)4-(2-(3-(4-溴苯基)-5-(3,4-二氯苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-d]基)吗啉(6)4-(2-(3,5-二苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)吗啉(7)4-(2-(5-(4-溴苯基)-3-(4-氟苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-d]吗啉(8)4-(2-(5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-d]基)吗啉(9)4-(2-(5-(4-溴苯基)-3-(对甲苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-d]吗啉(10)4-(2-(3-(4-甲氧基苯基)-5-苯基-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)吗啉(11)4-(2-(5-(4-氟苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-4,5-二氢-1H-吡唑-1-基)噻吩并[2,3-d]吗啉(...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐珊，朱五福，郑鹏武，王勤勤，肖珍，王操林，张彬良，贾双，支佳，
申请(专利权)人：江西科技师范大学，
类型：发明
国别省市：江西,36