一种硫酸氢氯吡格雷晶型II制备方法技术

本发明专利技术提供一种收率高、适合工业化生产制备稳定性好的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ的方法。本方法以酯类为溶剂，溶剂里面加入少量的低级醇，通过严格控制溶剂中水份的含量，来稳定的生产硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ。

Preparation method of clopidogrel hydrogen sulfate crystalline II

The invention provides a method for producing clopidogrel type II of hydrogen sulfate with high yield and suitable for industrial production and preparation of good stability. The method uses ester as solvent, and a small amount of lower alcohol is added into the solvent to stabilize the production of Clopidogrel Hydrogen crystal type II by strictly controlling the content of water in the solvent.

【技术实现步骤摘要】
一种硫酸氢氯吡格雷晶型II制备方法
本专利技术涉及一种硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ制备方法，属于化学制药领域。
技术介绍
心脑血管血栓性疾病是一种严重影响人类健康的重大疾病，然而抑制血小板聚集是治疗该疾病的有效途径。硫酸氢氯吡格雷(ClopidogrelHydrogenSulfate，如下图)是新一代的血小板聚集抑制剂，化学名为(S)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯硫酸氢盐，商品名为波立维(Plavix)。该产品由法国赛诺菲研发，1998年3月率先在美国上市，2001年8月进入中国市场。该药具有疗效强、安全性高、副作用小、费用低等优点，目前已成为治疗血栓性疾病的一线药物。目前，国内的硫酸氢氯吡格雷制剂产品主要有赛诺菲公司的波立维（Plavix）（晶型Ⅱ）和深圳信立泰药业股份有限公司的泰嘉（晶型Ⅰ）。EP0281459A最先描述了氯吡格雷硫酸氢盐及其制备方法，但没有提及晶型。CN1305483A公开了氯吡格雷硫酸氢盐的两种药用晶型—晶型Ⅰ和晶型Ⅱ。晶型Ⅰ为亚稳态晶型，具有较高的溶解度和生物利用度，但是其对湿热不稳定，容易降解产生杂质A（如下图）。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：步骤1：常温条件下，将氯吡格雷盐与有机溶剂A混合，加入水，搅拌条件下，向溶剂中加入缚酸剂或缚酸剂的水溶液，控制水层pH 值在7～8，保留有机相，生成氯吡格雷游离碱，静置分层，水相用有机溶剂A萃取，合并有机相，有机相水洗一次，得到有机相，减压回收溶剂A，得油状物氯吡格雷游离碱(式1)；检测油状物氯吡格雷游离碱水份，如果水份≧0.5%，则向油状物氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂A搅拌溶解，继续减压浓缩掉溶剂A，得油状物氯吡格雷游离碱，检测油状物氯吡格雷游离碱水份，如果水份≦0.5%，停止浓缩，得到油状物氯吡格雷游离碱(式1)；

【技术特征摘要】
1.一种Ⅱ型氯吡格雷硫酸氢盐的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：步骤1：常温条件下，将氯吡格雷盐与有机溶剂A混合，加入水，搅拌条件下，向溶剂中加入缚酸剂或缚酸剂的水溶液，控制水层pH值在7～8，保留有机相，生成氯吡格雷游离碱，静置分层，水相用有机溶剂A萃取，合并有机相，有机相水洗一次，得到有机相，减压回收溶剂A，得油状物氯吡格雷游离碱(式1)；检测油状物氯吡格雷游离碱水份，如果水份≧0.5%，则向油状物氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂A搅拌溶解，继续减压浓缩掉溶剂A，得油状物氯吡格雷游离碱，检测油状物氯吡格雷游离碱水份，如果水份≦0.5%，停止浓缩，得到油状物氯吡格雷游离碱(式1)；步骤2：干燥气体或惰性气体保护下，在浓缩后得到的氯吡格雷游离碱中加入有机溶剂B和低级醇混合物，搅拌，使氯吡格雷游离碱完全溶解，加入或不加入硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ晶种条件下，一定温度下，向反应液中滴加浓硫酸，滴完后，于此温度继续搅拌3~10小时，过滤，得硫酸氢氯吡格雷(式2)晶型Ⅱ湿品；步骤3：干燥气体或惰性气体保护下，将硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ湿品，加于有机溶剂C中，搅拌2~5小时，过滤，得固体于60℃~90℃进行干燥，得到硫酸氢氯吡格雷(式2)晶型Ⅱ；其中步骤（1）中所述有机溶剂A选自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种；所述缚酸剂选自氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种；其中步骤（2）中所述有机溶剂B为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种；其中步骤（2）中所述有机溶剂B中水份含量≦0.1%；其中步骤（2）中所述低级醇选自甲醇、乙醇或异丙醇；其中步骤（3）中所述有机溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔玉清，郭乙杰，周付潮，邵志春，巫美金，
申请(专利权)人：常州制药厂有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32