槐定胺类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及槐定胺类衍生物及其制备方法和用途，具体涉及式I所示化合物、其光学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐。本发明专利技术的化合物结构新颖，并且具有优异的抗肿瘤活性，例如对肝癌、肺腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌、淋巴瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤和黑色素瘤等癌症具有较好的抑制活性。

Sophora amine derivatives and preparation method and application thereof

The invention relates to a Sophora amine derivative and a preparation method and an application thereof, in particular to a compound represented by the formula I, an optical isomer thereof, a solvent compound thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The structure of the compounds of the present invention is novel, and has excellent antitumor activity, for example, has a good inhibitory activity on liver cancer, lung cancer, breast cancer, gastric cancer, colon cancer, cervical cancer, ovarian cancer, lymphoma, glioma, glioma and melanoma and other cancers.

【技术实现步骤摘要】
槐定胺类衍生物及其制备方法和用途
本专利技术涉及医药领域，具体涉及槐定胺类衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
槐定碱(sophoridine)是从豆科槐属植物苦豆子中提取的生物碱单体，其具有广泛的药理学作用，例如抗肿瘤、抗病毒、抗炎等。2005年盐酸槐定碱注射液被批准上市，用于治疗滋养细胞癌。槐定碱结构(结构如下所示)与现有抗癌化疗药结构不同，是一类新型的抗癌新药，目前对槐定碱结构改造及其构效关系研究较少，并且本领域对结构新颖且具有较高活性的抗肿瘤药物仍有巨大需求。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人以槐定碱为先导化合物，通过对槐定碱的结构进行改造和修饰，得到了一类结构新颖的具有优异抗肿瘤活性的槐定胺类衍生物，本专利技术即是基于以上发现而完成。本专利技术第一方面提供式I化合物、其光学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地代表氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基(例如6-20元芳基)、杂芳基(例如6-20元杂芳基)、环烷基(例如3-20元环烷基)或脂杂环基(3-20元脂杂环基)，任选地，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和脂杂环基被一个或多个(例如2、3、4、5或6个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元脂杂环基、6-15元芳基和5-15元杂芳基，其中，所述3-8元环烷基、3-8元脂杂环基、6-15元芳基和5-15元杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；或者，R1和R2与相连的N原子一起形成脂杂环基(例如3-20元脂杂环基)，其中所述脂杂环基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；R3代表氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；n1代表0-10的整数(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；A代表-CH2-、-CO-或-S(O)n2-，其中n2为0、1或2；环X代表芳环(例如6-20元芳环)或杂芳环(5-20元杂芳环)；代表碳氮单键或碳氮双键，当代表碳氮双键时，R1不存在。在本专利技术的一个实施方案中，R1和R2各自独立地代表氢、C1-6烷基、6-15元芳基(例如苯基、萘基)、苯并3-6元杂环基、3-8元脂杂环基，任选地，其中所述C1-6烷基、6-15元芳基、苯并3-6元杂环基、3-8元脂杂环基被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和苯基，其中，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基和苯基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、氰基、甲基和甲氧基的取代基取代；或者，R1和R2与相连的N原子一起形成3-8元脂杂环基，优选5-6元脂杂环基，例如吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，其中所述3-8元脂杂环基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、氰基、甲基和甲氧基的取代基取代；代表碳氮单键或碳氮双键，当代表碳氮双键时，R1不存在。在本专利技术的优选实施方案中，R1为氢，R2代表氢、C1-6烷基、6-15元芳基(例如苯基、萘基)、苯并3-6元杂环基、3-8元脂杂环基，任选地，其中所述C1-6烷基、6-15元芳基、苯并3-6元杂环基、3-8元脂杂环基被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和苯基，其中，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基和苯基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、氰基、甲基和甲氧基的取代基取代；或者，R1和R2与相连的N原子一起形成3-8元脂杂环基，优选5-6元脂杂环基，例如吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，其中所述3-8元脂杂环基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、氰基、甲基和甲氧基的取代基取代；代表碳氮单键。在本专利技术的优选实施方案中，R1为氢，R2代表氢、C1-6烷基(优选甲基和乙基)、苯基、1,3-苯并二噁茂基或吗啉基，任选地，其中所述C1-6烷基、苯基、1,3-苯并二噁茂基和吗啉基被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)选自下述的取代基取代：卤素、三氟甲基、甲氧基、1,3-苯并二噁茂基以及任选地被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)选自卤素、三氟甲基、甲基和甲氧基的取代基取代的苯基；或者，R1和R2与相连的N原子一起形成哌嗪环，其中所述哌嗪环任选地被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)选自卤素、三氟甲基、甲基和甲氧基的取代基取代；代表碳氮单键。在本专利技术的优选实施方案中，R1为氢，R2选自4-氯-3-三氟甲基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苄基、4-吗啉基、1,3-苯并二噁茂基、1,3-苯并二噁茂-4-甲基和1,3-苯并二噁茂-4-乙基；或者，R1和R2与相连的N原子一起形成4-甲基-哌嗪基；代表碳氮单键。在本专利技术的一个实施方案中，R3代表氢、卤素(例如氟、氯、溴或碘)、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基(例如甲基或以乙基)、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，优选地，R3代表卤素，更优选地，R3为氯。在本专利技术的一个实施方案中，环X为6-15元芳环或5-15元杂芳环，例如苯、萘、芴、吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、吡嗪、嘧啶、吲哚或嘌呤，优选地，环X为苯。在本专利技术的优选实施方案中，式I中为4-氯苯基。在本专利技术的优选实施方案中，n1代表0-3的整数，更优选地，n1为3。在本专利技术的优选实施方案中，A代表-CH2-、-CO-或-SO2-。在本专利技术的一个实施方案中，所述式I化合物选自以下化合物，12-N-对氯苄基-4’-(3,4,5-三甲氧基苯基)槐定胺；12-N-对氯苄基-4’-(N-吗啉基)槐定亚胺；12-N-对氯苄基-4’-(2,3-亚甲二氧基苄基)槐定胺；12-N-对氯苄基-4’-(3,4,5-三甲氧基苄基)槐定胺；12-N-对氯苄基-4’-(4-氯-3-三氟甲基苯基)槐定胺；12-N-对氯苄基-4’-(2,3-亚甲二氧基苯乙基)槐定胺；12-N-对氯苄基-4’-(2,3-亚甲二氧基苯基)槐定胺；12-N-对氯苄基-4’-(N-甲基哌嗪基)槐定胺；12-N-对氯苯甲酰基-4’-(2,3-亚甲二氧基苄基)槐定胺；12-N-对氯苯甲酰基-4’-(3,4,5-三甲氧基苄基)槐定胺；12-N-对氯苯甲酰基-4’-(2,3-亚甲二氧基苯乙基)槐定胺；12-N-对氯苯磺酰基-4’-(2,3-亚甲二氧基苄基)槐定胺；12-N-对氯苯磺酰基-4’-(3,4,5-三甲氧基苄基)槐定胺；和12-N-对氯苯磺酰基-4’-(2,3-亚甲二氧基苯乙基)槐定胺。本专利技术式I化合物可通过以下本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物、其光学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，

【技术特征摘要】
1.式I化合物、其光学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，R1和R2各自独立地代表氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基(例如6-20元芳基)、杂芳基(例如6-20元杂芳基)、环烷基(例如3-20元环烷基)或脂杂环基(3-20元脂杂环基)，任选地，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基和脂杂环基被一个或多个(例如2、3、4、5或6个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元脂杂环基、6-15元芳基和5-15元杂芳基，其中，所述3-8元环烷基、3-8元脂杂环基、6-15元芳基和5-15元杂芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；或者，R1和R2与相连的N原子一起形成脂杂环基(例如3-20元脂杂环基)，其中所述脂杂环基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；R3代表氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；n1代表0-10的整数(例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)；A代表-CH2-、-CO-或-S(O)n2-，其中n2为0、1或2；环X代表芳环(例如6-20元芳环)或杂芳环(5-20元杂芳环)；代表碳氮单键或碳氮双键，当代表碳氮双键时，R1不存在。2.权利要求1的式I化合物、其光学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢，R2代表氢、C1-6烷基、6-15元芳基(例如苯基、萘基)、苯并3-6元杂环基、3-8元脂杂环基，任选地，其中所述C1-6烷基、6-15元芳基、苯并3-6元杂环基、3-8元脂杂环基被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基和苯基，其中，所述C1-4烷基、C1-4烷氧基和苯基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、氰基、甲基和甲氧基的取代基取代；或者，R1和R2与相连的N原子一起形成3-8元脂杂环基，优选5-6元脂杂环基，例如吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基，其中所述3-8元脂杂环基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4、5或6个)选自卤素、羟基、氨基、三氟甲基、氰基、甲基和甲氧基的取代基取代；代表碳氮单键。3.权利要求1的式I化合物、其光学异构体、其溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢，R2选自4-氯-3-三氟甲基苯基、3,4,5...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋丹青，毕重文，李迎红，唐胜，范田运，蒋建东，邓洪斌，叶程，
申请(专利权)人：中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11