一种富马酸沃诺拉赞关键中间体及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种富马酸沃诺拉赞关键中间体及其制备方法。本发明专利技术富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法主要包括3步工序，工艺简单，后处理简单，不需使用有毒反应物和不稳定反应物，减少了工业化操作的难度及危险性，催化剂用量少，成本低，收率高，适于大规模生产。本发明专利技术富马酸沃诺拉赞关键中间体纯度高，能够用于制备富马酸沃诺拉赞。

A key intermediate Wonuola like fumarate and its preparation method

The invention provides a key intermediate Wonuola like fumaric acid and preparation method thereof. The invention relates to a preparation method of fumaric acid Wonuola like key intermediates mainly includes 3 steps, simple process, simple postprocessing, without the use of toxic and unstable reactants reactant, reducing the difficulty and risk of industrial operations, less amount of catalyst, low cost, high yield, suitable for mass production. The invention of fumaric acid Wonuola like key intermediates of high purity, can be used for the preparation of fumaric acid Wonuola.

【技术实现步骤摘要】
一种富马酸沃诺拉赞关键中间体及其制备方法
本专利技术涉及有机合成
，具体而言，涉及一种富马酸沃诺拉赞关键中间体及其制备方法。
技术介绍
富马酸沃诺拉赞(vonoprazanFumarate，TAK-438)是由日本武田开发，2014年12月26日在日本获得上市许可，该药属于钾离子竞争性酸阻滞剂(Potassium-competitiveacidblocker,P-CAB)的新一类抑制剂。P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高和在低pH值时稳定的特点，因此沃诺拉赞具有速效、强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，同时，在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K对H,K—ATP酶(质子泵)的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用。武田已在日本开展了数个临床试验，调查了沃诺拉赞(vonoprazanFumarate)用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除适应症的疗效。在临床试验中，沃诺拉赞(vonoprazanFumarate)表现出了疗效，同时耐受性和安全性良好。TAK-438NDA的提交，便是基于这些临床试验的良好数据。胃酸分泌过多可引起消化性溃疡，临床上常用的药物有质子泵抑制剂，质子泵抑制剂根据其余H/K-ATP酶的结合方式分为不可逆性和可逆性两种，目前，在日本，质子泵抑制剂(PPIs)已被广泛处方用于酸相关疾病的一线治疗。但PPI并不总是能够提供足够的疗效，同时，胃酸分泌抑制效果可能也会因人而异，这是由于参与PPI代谢的一种蛋白CYP-2C19，其编码基因在不同个体中具有基因多态性。而沃诺拉赞(vonoprazanFumarate)是一种新型的可逆性PPI-钾离子竞争性酸阻滞剂，富马酸沃诺拉赞对质子泵的抑制作用，无需酸的激活，该药以高浓度进入胃中，在首次给药时，便能产生最大的抑制效应，而且该效应可持续24小时。而5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈是制备富马酸沃诺拉赞的最关键的中间体，5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的制备工艺和成本直接影响到制备富马酸沃诺拉赞的成本。现有技术中，5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲腈的制备反应路线复杂，后处理工序多，需使用有毒反应物和不稳定反应物，工业化操作难度高，具有危险性，催化剂用量高，增加了产品成本。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的第一目的在于提供一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，该方法工艺简单，后处理简单，不需使用有毒反应物和不稳定反应物，减少了工业化操作的难度及危险性，催化剂用量少，成本低，收率高，适于大规模生产。本专利技术的第二目的在于提供一种采用上述的富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法制备得到的富马酸沃诺拉赞关键中间体，所述的富马酸沃诺拉赞关键中间体纯度高，能够用于制备富马酸沃诺拉赞。为了实现本专利技术的上述目的，特采用以下技术方案：一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，制备路线如下所示：本专利技术富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法主要包括3步工序，工艺简单，后处理简单，不需使用有毒反应物和不稳定反应物，减少了工业化操作的难度及危险性，催化剂用量少，成本低，收率高，适于大规模生产。可选地，所述化合物2的制备方法包括：将部分溶剂、HBr和双氧水配制成溶液A备用；在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，加水，再加入还原剂，搅拌分层，所得有机相清洗后待用；向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后加入碱进行反应；反应结束后，加水，除去溶剂后过滤清洗，烘干得到化合物2。优选地，将部分溶剂、HBr和双氧水在室温下配制成溶液A备用。优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A控温在30℃以下，优选控温在20-30℃，进一步优选控温在25-30℃。优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应3h以上，优选进行反应3-4h，进一步优选进行反应3h。优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，降温至15℃以下，优选降温至10-15℃，进一步优选降温至10℃。优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，在35℃以下加水，优选在25-35℃下加水，进一步优选在30℃下加水。优选地，再加入还原剂，搅拌分层的搅拌时间为20min以上，优选为20-30min，进一步优选为20min。优选地，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，降温至5℃以下，优选降温至0-5℃，进一步优选降温至0℃。优选地，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后在15℃以下，优选在5-15℃下，进一步优选在10℃加入碱。优选地，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后加入碱后，控温在10℃以下，优选控温在0-10℃，优选控温在5℃进行反应。优选地，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后加入碱进行反应1.5h以上，优选进行反应1.5-2h，进一步优选进行反应1.5h。优选地，所述溶剂包括有机溶剂中的一种或多种，优选包括水溶性有机溶剂中的一种或多种，进一步优选包括乙酸乙酯。优选地，所述HBr包括HBr溶液，优选包括HBr水溶液，进一步优选包括HBr饱和水溶液。优选地，所述还原剂包括有机还原剂和无机还原剂中的一种或多种，优选包括水溶性还原剂中的一种或多种，进一步优选包括亚硫酸钠。优选地，所述碱包括水溶性碱中的一种或多种，优选包括水溶性有机碱中的一种或多种，进一步优选包括二乙胺、三乙胺和二异丙基乙胺中的一种或多种。优选地，所述HBr、双氧水、邻氟苯乙酮、还原剂、丙二腈和碱的质量比为18-20:7.5-9:14:2.5-3:6-7:11-14，优选为18-20:7.5-90:14:2.5-3:6.6:11-14，进一步优选为18:7.5:14:2.5:6.6:11。优选地，所得有机相分别用碳酸氢钠水溶液和氯化钠水溶液进行清洗，再向所得有机相中加入丙二腈。优选地，采用真空浓缩方法除去溶剂。进一步优选地，所述真空浓缩方法的温度为45℃以上，优选为45-50℃以上，进一步优选为45℃。优选地，所述清洗包括打浆操作。进一步优选地，所述打浆操作采用甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种。进一步优选地，所述打浆操作的时间为30min以上，优选为30-40min，进一步优选为30min。优选地，所述烘干的温度为50℃以上，优选为50-60℃，进一步优选为50℃。可选地，所述化合物3的制备方法包括：将化合物2溶解在溶剂中，加入盐酸，进行反应；反应结束后，除去溶剂后过滤清洗，烘干得到化合物3。优选地，将化合物2溶解在溶剂中，加入盐酸，在55℃以上，优选在55-65℃，进一步优选在60℃进行反应。优选地，将化合物2溶解在溶剂中，加入盐酸，进行反应4h以上，优选进行反应4-6h，进一步优选进行反应4h。优选地，所述溶剂包括有机溶剂中的一种或多种，优选包括水溶性有机溶剂中的一种或多种，进一步优选包括四氢呋喃。优选地，所述盐酸包括盐酸溶液，优选包括盐酸水溶液，进一步优选包括浓盐酸。优选地，所述化合物2与盐酸的质量比为1.52:2-3，优选为1.52:2-2.5，进一步优选为1.52:2。优选地，采用真空浓缩方法除去溶剂。进一步优选地，所述真空浓缩方法的温度为40本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，制备路线图如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，制备路线图如下所示：2.根据权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物2的制备方法包括：将部分溶剂、HBr和双氧水配制成溶液A备用；在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，加水，再加入还原剂，搅拌分层，所得有机相清洗后待用；向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后加入碱进行反应；反应结束后，加水，除去溶剂后过滤清洗，烘干得到化合物2。3.根据权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物3的制备方法包括：将化合物2溶解在溶剂中，加入盐酸，进行反应；反应结束后，除去溶剂后过滤清洗，烘干得到化合物3。4.根据权利要求1所述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物4的制备方法包括：将化合物3溶解在溶剂中，加入碱和催化剂，通入氢气，进行反应；反应结束后，过滤去除催化剂，清洗后浓缩除去溶剂，加水搅拌析晶后过滤，烘干得到化合物4。5.根据权利要求2所述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A控温在30℃以下，优选控温在20-30℃，进一步优选控温在25-30℃；优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应3h以上，优选进行反应3-4h，进一步优选进行反应3h；优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，降温至15℃以下，优选降温至10-15℃，进一步优选降温至10℃；优选地，在邻氟苯乙酮和其余溶剂的混合液中加入所述溶液A，进行反应，反应结束后，在35℃以下加水，优选在25-35℃下加水，进一步优选在30℃下加水；优选地，再加入还原剂，搅拌分层的搅拌时间为20min以上，优选为20-30min，进一步优选为20min；优选地，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，降温至5℃以下，优选降温至0-5℃，进一步优选降温至0℃；优选地，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后在15℃以下，优选在5-15℃下，进一步优选在10℃加入碱；优选地，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后加入碱后，控温在10℃以下，优选控温在0-10℃，优选控温在5℃进行反应；优选地，向所述有机相中加入丙二腈，搅拌完全溶解，然后加入碱进行反应1.5h以上，优选进行反应1.5-2h，进一步优选进行反应1.5h。6.根据权利要求3所述的一种富马酸沃诺拉赞关键中间体的制备方法，其特征在于，将化合物2溶解在溶剂中，加入盐酸，在55℃以上，优选在55-65℃，进一步优选在60℃进行反应；优选地，将化合物2溶解在溶剂中，加入盐酸，进行反应4h以上，优选进行反应4-6h，进一步优选进行反应4h；优选地，所述溶剂包括有机溶剂中的一种或多种，优选包括水溶性有机溶剂中的一种或多种，进一步优选包括四氢呋喃；优选地，所述盐酸包括盐酸溶液，优选包括盐酸水溶液，进一步优选包括浓盐酸；优选地，所述化合物2与盐酸的质量比为1.52:2-3，优选为1.52:2-2.5，进一步优选为1.52:2；优选地，采用真空浓缩方法除去溶剂；进一步优选地，所述真空浓缩方法的温度为40℃以上，优选为40-45℃以上，进一步优选为40℃；优选地，所述清洗包括打浆操作；进一步优选地，所述打浆操作采用甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种；进一步优选地，所述打浆操作的时间...

【专利技术属性】
技术研发人员：王红平，
申请(专利权)人：北京天弘天达医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11