本发明专利技术涉及一种通式(I)所示的新型苯氧乙酸衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备治疗糖尿病和代谢综合症的药物用途。所述的苯氧乙酸衍生物具有优异的体内降血糖活性，其可以用于预防或治疗糖尿病。
Novel Phenoxy Acetic acid derivatives, process for their preparation and their use as medicaments
The invention relates to a novel Phenoxy Acetic acid derivative shown in the general formula (I), a preparation method thereof and a pharmaceutical composition containing the derivative, which is used as a drug for the treatment of diabetes and metabolic syndrome. The Phenoxy Acetic acid derivative has excellent hypoglycemic activity in vivo, and can be used for preventing or treating diabetes.
【技术实现步骤摘要】
一类新型苯氧乙酸衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
本专利技术涉及与糖尿病相关的药物学领域，具体涉及一种新型的苯氧乙酸衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为制备治疗糖尿病和代谢综合症药物中的应用。本专利技术中涉及的苯氧乙酸衍生物结构在本类化合物结构改造上具有独特性和新颖性。
技术介绍
糖尿病是一种能量代谢疾病，分为1型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)和2型糖尿病(非-胰岛素依赖性糖尿病)。目前全球约有3.66亿糖尿病患者，占世界人口的6.4％，其中2型糖尿病患者约占糖尿病患者总数的90～95％。糖尿病可以通过饮食调节和锻炼治疗。当这些不能缓解症状时，需要进行药物治疗。目前糖尿病的治疗药物包括：双胍类如二甲双胍，能够减少肝脏中葡萄糖的形成；磺酰脲类如格列本脲，能够刺激胰腺β细胞分泌更多的胰岛素；噻唑烷二酮类如匹格列酮，通过激活氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)增强胰岛素的生物效用；α-葡萄糖苷酶抑制剂如阿卡波糖，能够抑制肠道内葡萄糖的生成；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物如利拉鲁肽，能够促进胰腺的β细胞分泌胰岛素；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂如西格列汀，能够抑制体内GLP-1的降解。但是，目前现有的治疗糖尿病的方法都有一定的缺陷。例如胰岛素注射剂和磺酰脲类，可能引起低血糖和体重增加副作用；二甲双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂和GLP-1类似物可能引起胃肠道副作用；PPAR-γ激动剂可能引起体重增加和水肿副作用；DPP-IV抑制剂可能引起咽上部炎、头疼和感染副作用。针对多个领域的研究正在进行，以期带来更安全有效的新型降血糖药物。游离脂肪酸受体(FFAR)是近几年去孤儿化的G蛋白偶联受体(GPCRs)。目前已确定的自由脂肪酸受体有G蛋白偶联受体40(GPR40)家族，包括GPR40(也称游离脂肪酸受体1，FFA1)、GPR41(也称也称游离脂肪酸受体3，FFA3)、GPR43(也称也称游离脂肪酸受体2，FFA2)以及其它家族的GPR84、GPR120。GPR40是在寻找新的促生长激素神经肽-甘丙肽受体(GALR)亚型时发现的孤儿型GPCR，在胰腺β细胞和分泌胰岛素的细胞系中高度表达。GPR40能结合如软脂酸，硬脂酸，油酸，亚油酸和亚麻酸等血浆中的脂肪酸实现多种生理机能。例如长链游离脂肪酸与GPR40结合后激活，诱导细胞内钙离子水平升高，增强葡萄糖刺激的胰岛素的分泌(GSIS)。GPR40调节剂发挥肠促胰岛素作用来促进GISI，此外也可与多种治疗糖尿病药物联合使用。基于以上，GPR40激动剂可治疗糖尿病以及相关适应症，尤其是2型糖尿病，肥胖胰岛素抵抗，葡萄糖耐受不良，以及其他代谢综合征病症。以GPR40为潜在的治疗靶点，发现和改造具有GPR40激动活性的化合物具有重要的研究价值和应用前景。目前已经公开了一系列GPR40激动剂的专利申请，其中包括WO2004041266，WO2005087710，WO2005051890，WO2006083781，WO2007013689，WO2008066097，WO2009054390，WO2010085525，WO2015024448，WO2015088868等。本专利技术涉及结构新颖的苯氧乙酸衍生物，其具有优异的GPR40激动活性和体内降糖活性，较低的肝毒性和较高的GPR40选择性激动活性。因此所述苯氧乙酸衍生物及其可药用盐可以潜在的用于治疗或者预防糖尿病及相关疾病。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：其中：环A选自芳基或杂芳基；R1、R2和R3各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基的基团所取代。R4选自氢、卤素。本专利技术的优选方案，优选以下通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：其中：环A优选自苯环或异噁唑环；R1、R2和R3各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基的基团所取代。R4选自氢、卤素。优选的通式(I)化合物或其可药用的盐：其中：环A优选自苯环或异噁唑环；R1、R2和R3独立选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基的基团所取代。R4优选自氢、氟。更优选的通式(I)化合物或其可药用的盐：其中：环A优选自苯环或异噁唑环；R1、R2、R3各自独立选自氢、F、Cl、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自F、羟基、氰基、C1-C6烷基的基团所取代。R4优选自氢、氟。其中：环A优选自苯环或：R1优选自甲基、氢，R2优选自乙氧基、丙氧基、甲基、甲磺酰基丙氧基、甲氧乙氧基、氢，R3优选自甲基、三氟甲基、氟、氯、异丙基、腈基、甲氧基、氢，R4优选自氢、氟。更优选的本专利技术具有通式(I)的化合物或其可药用盐，所述化合物选自：2-(4-((4′-乙氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-1)；2-(4-((2′-氯-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-2)2-(4-((2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-3)2-(4-((2′-氟-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-4)2-(4-((2′-氯-4′-甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-5)2-(4-((2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-6)2-(4-((2′-腈基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-7)2-(4-((2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-8)2-(4-((4′-丙氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-9)；2-(4-((4′-(2-甲氧乙氧)-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-10)2-(4-(([1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-11)2-(4-(((2′，6′-二甲基-4′-(3-(甲磺酰基)丙基)-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-12)2-(4-(((4′-乙氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-13)2-(4-((3-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-14)2-(4-(((4′-丙氧基-2′-甲基-[1，1′-联苯]-3-基)亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-15)2-(4-(((2′-异丙基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸(I-16)2-(4-((4′-乙氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)苯氧基)乙酸(I-17)；本专利技术的另一方面涉及一种本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：
【技术特征摘要】
1.一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐：环A选自芳基或杂芳基；R1、R2和R3各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基的基团所取代。R4选自氢、卤素。2.权利要求1所定义的具有通式(I)的化合物或其可药用的盐：环A优选自苯环或异噁唑环；R1、R2和R3各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基，其中所述烷基、环烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基的基团所取代。R4选自氢、卤素。3.权利要求2所定义的具有通式(I)的化合物或其可药用的盐：环A优选自苯环或异噁唑环；R1、R2和R3各自独立选自氢、卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、烷基、烷氧基的基团所取代。R4选自氢、氟。4.权利要求3所定义的具有通式(I)的化合物或其可药用的盐：环A优选自苯环异噁唑环；R1、R2和R3各自独立选自氢、F、Cl、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个选自F、羟基、氰基、C1-C6烷基的基团所取代。R4选自氢、氟。5.权利要求4所定义的具有通式(I)的化合物或其可药用的盐：环A优选自苯环或：R1优选自甲基、氢，R2优选自乙氧基、丙氧基、甲基、甲磺酰基丙氧基、甲氧乙氧基、氢，R3优选自甲基、三氟甲基、氟、氯、异丙基、腈基、甲氧基、氢，R4优选自氢、氟。6.权利要求5所定义的通式(I)化合物或其可药用的盐，所述化合物选自：2-(4-((4′-乙氧基-2′，6′-二甲基-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸；2-(4-((2′-氯-[1，1′-联苯]-3-亚甲基)胺基)-2-氟苯氧基)乙酸；2-(4-((2′-甲基-[1，1′-联苯]-...
【专利技术属性】
技术研发人员：黄文龙，钱海，杨建勇，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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