新型氨基-苯基-磺酰基-乙酸酯衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及一种新型氨基‑苯基‑磺酰基‑乙酸酯衍生物或其药学上可接受的盐；以及一种包含其作为活性成分的用于预防或治疗糖尿病的药物组合物。

The new phenyl sulfonyl amino acetate derivatives and their use

The invention relates to a novel phenyl sulfonyl amino acetate derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a pharmaceutical composition comprising the same as for the prevention or treatment of diabetes active ingredients.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型氨基-苯基-磺酰基-乙酸酯衍生物及其用途
本专利技术涉及新型氨基-苯基-磺酰基-乙酸酯衍生物或其药学上可接受的盐；以及包含其作为活性成分的用于预防或治疗糖尿病的药物组合物。
技术介绍
2型胰岛素抵抗性糖尿病是典型的代谢性疾病，占总糖尿病病例的约90％。控制体内存在的血糖的主要物质是胰岛素，并且当胰岛素受体接受刺激时，胰岛素通过复杂的信号途径分泌。在2型糖尿病中，可能发生胰岛素抵抗，其中诸如肌肉、肝脏、胰腺等器官对胰岛素没有适当地反应。通常地，当血糖浓度升高时，胰岛素分泌也增加，以帮助血糖浓度恢复到正常水平，但在2型糖尿病患者中胰岛素没有正确分泌，因此维持高血糖水平，其可直接导致糖尿病。目前用于治疗2型糖尿病的治疗剂包括胰岛素、二甲双胍(抑制肝脏葡萄糖产生的物质)、磺酰脲类(刺激胰腺中β细胞胰岛素分泌的物质)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(抑制葡萄糖吸收的物质)和噻唑烷衍生物(增强胰岛素敏感性的物质)等，并且最近，使用艾塞那肽(GLP-1类似物)、DPPIV抑制剂、SGLT-2抑制剂(抑制肾脏中的葡萄糖吸收)等。然而，已经报道了包括由胰岛素引起的低血糖、由二甲双胍引起的胃肠道副作用等、由噻唑烷衍生物引起的水肿等的不良副作用，此外，还报道了由GLP-1类似物和DPPIV抑制剂引起的胰腺炎以及SGLT-2引起的尿道感染。因此，已经积极进行研究以开发可有效降低血糖而不引起副作用的新型糖尿病治疗剂。
技术实现思路
[技术问题]本专利技术人已经进行了广泛的努力以找到可以用作糖尿病治疗剂的新型化合物，并且作为结果，他们已经证实了一系列氨基-苯基-磺酰基-乙酸酯衍生物可以有效地用于预防或治疗2型糖尿病，从而完成本专利技术。[技术方案]本专利技术的一个目的是提供新型氨基-苯基-磺酰基-乙酸酯衍生物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一目的是提供用于预防或治疗糖尿病的药物组合物，其包含所述化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。[有益效果]本专利技术的新型氨基-苯基-磺酰基-乙酸酯衍生物的化合物有效降低血糖，因此可用于治疗2型糖尿病。附图说明图1表示根据本专利技术实施例1的化合物的剂量降低血糖的效果。具体实施方式在第一方面，本专利技术提供由下式1表示的化合物及其药学上可接受的盐：[式1]其中，X为C或O；Y为NH或O；m为1或2的整数；n为0或1的整数；R1为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或形成与R2连接的C5-10烃环；R2为不存在或氢、卤素、芳氧基或选自由苯基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基组成的组中的芳基或杂芳基，其中，所述芳基或杂芳基未被取代或被选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基-氨基、乙酰基-氨基、甲酰基、-(C＝O)-(C1-4烷基)、-(C＝O)-吗啉代、-(C＝O)-NR6R7、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、C1-4烷基-SO2-C1-4烷氧基、-SO2-(C1-4烷基)和-SO2-NR6R7组成的组中的至少一个取代基直接或者通过直链或支链C1-4烷基链独立地取代，或形成通过两个相邻取代基连接的未取代的或卤素取代的5-至7-元环，所述环包含0至2个氧原子；R3和R4各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基-氨基、乙酰基-氨基、甲酰基、-(C＝O)-(C1-4烷基)、-(C＝O)-吗啉代、-(C＝O)-NR6R7、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、-SO2-(C1-4烷基)和-SO2-NR6R7；R5为羟基、C1-4烷氧基或C1-4烷基-氨基氧基；以及R6和R7各自独立地为氢或C1-4烷基。特别地，在上式中，R1可以是氢、甲基或乙氧基。或者，其可以形成与R2连接的C5-10烃环，但不限于此。特别地，在上式中，R2可以为不存在；氢；卤素；芳氧基；或者未被取代或独立地被选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基-SO2-C1-4烷氧基、羟基和卤素组成的组中的1至3个取代基取代的苯基或吡啶基，或形成通过两个相邻取代基连接的未取代或卤素取代的5-至7-元环，所述环包含0至2个氧原子。特别地，在上式中，R2可以为不存在；氢；溴；苯氧基；苯并呋喃基；2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基(dioxynyl)；或者未被取代或被选自由甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、羟甲基、甲基-磺酰基-丙氧基、羟基、氟和氯组成的组中的1至3个取代基取代的苯基、吡啶基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基(dioxolyl)。特别地，在上式中，R3和R4可各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基或氨基。更特别地，R3和R4可各自独立地为氢、氟、甲基或甲氧基。特别地，在上式中，R5可以为羟基，但不限于此，或者它可以为可容易地通过水解转化为羟基的C1-4烷氧基或C1-4烷基-氨基氧基。特别地，在上式中，当X为C时，Y可以为NH或O；m可以为1或2的整数；n可以为1的整数；R1可以为氢、甲基或乙氧基，或形成与R2连接的四氢-萘环；R2可以为氢；溴；苯氧基；苯并呋喃基；2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基；或者未被取代或被选自由甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、羟甲基、甲基-磺酰基-丙氧基、羟基、氟和氯组成的组中的1至3个取代基取代的苯基、吡啶基或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基；R3和R4可各自独立地为氢、氟、甲基或甲氧基；以及R5可以为羟基。或者在上式中，当X为O时，Y可以为NH；m可以为1或2的整数；n可以为0的整数；R1可以为氢；R2可以为不存在；R3和R4可以都为氢；以及R5可以为羟基。更特别地，所述化合物可以为：1)2-(4-((2'-甲基-联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，2)2-(4-(3-(苯并呋喃-5-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，3)2-(4-(3-苯氧基苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，4)2-(4-(3-溴苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，5)2-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，6)2-(4-((2',6'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，7)2-(4-((4'-氟联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，8)2-(4-((3'-甲氧基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，9)2-(4-((4-氟-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，10)2-(4-((2',4-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，11)2-(4-((4-甲氧基-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，12)2-(4-((2-氟-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，13)2-(4-((2-甲氧基-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，14)2-(4-((4-氟-2'，3'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，15)2-(4-((4-氟-2'，4'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，16)2-(4-((2-氟联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，17)2-(4-((2-甲氧基联苯-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：[式1]

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.08.27 KR 10-2014-0112536;2015.07.03 KR 10-2011.一种由下式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：[式1]其中，X为C或O；Y为NH或O；m为1或2的整数；n为0或1的整数；R1为氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基；或形成与R2连接的C5-10烃环；R2为不存在或氢、卤素、芳氧基、或选自由苯基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基和噻吩基组成的组中的芳基或杂芳基，其中，所述芳基或杂芳基未被取代或被选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、羟基、卤素、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基-氨基、乙酰基-氨基、甲酰基、-(C＝O)-(C1-4烷基)、-(C＝O)-吗啉代、-(C＝O)-NR6R7、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、C1-4烷基-SO2-C1-4烷氧基、-SO2-(C1-4烷基)和-SO2-NR6R7所组成的组中的至少一个取代基直接或者通过直链或支链C1-4烷基链独立地取代，或形成通过两个相邻取代基连接的未取代的或卤素取代的5-至7-元环，所述环包含0至2个氧原子；R3和R4各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1-4烷基-氨基、乙酰基-氨基、甲酰基、-(C＝O)-(C1-4烷基)、-(C＝O)-吗啉代、-(C＝O)-NR6R7、吗啉代、哌嗪基、哌啶基、-SO2-(C1-4烷基)和-SO2-NR6R7；R5为羟基、C1-4烷氧基或C1-4烷基-氨基氧基；以及R6和R7各自独立地为氢或C1-4烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为氢、甲基或乙氧基，或者形成与R2连接的C5-10烃环。3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为不存在；R2为氢；卤素；芳氧基；或R2为未被取代或独立地被选自由C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷基-SO2-C1-4烷氧基、羟基和卤素所组成的组中的1至3个取代基取代的苯基或吡啶基，或形成通过两个相邻取代基连接的未取代或卤素取代的5-至7-元环，所述环包含0至2个氧原子。4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为不存在；R2为氢；溴；苯氧基；苯并呋喃基；2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基；或R2为未被取代或被选自由甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、羟基甲基、甲基-磺酰基-丙氧基、羟基、氟和氯组成的组中的1至3个取代基取代的苯基、吡啶基、或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基。5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3和R4各自独立地为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、硝基、氰基或氨基。6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3和R4各自独立地为氢、氟、甲基或甲氧基。7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R5为羟基。8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，当X为C时，Y为NH或O；m为1或2的整数；n为1的整数；R1为氢、甲基或乙氧基，或形成与R2连接的四氢-萘环；R2为氢；溴；苯氧基；苯并呋喃基；2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基；或未被取代或被选自由甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、羟基甲基、甲基-磺酰基-丙氧基、羟基、氟和氯组成的组中的1至3个取代基取代的苯基、吡啶基、或苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基；R3和R4各自独立地为氢、氟、甲基或甲氧基；以及R5为羟基。9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，当X为O时，Y为NH；m为1或2的整数；n为0的整数；R1为氢；R2为不存在；R3和R4都为氢；以及R5为羟基。10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由如下所组成的组：1)2-(4-((2'-甲基-联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，2)2-(4-(3-(苯并呋喃-5-基)苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，3)2-(4-(3-苯氧基苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，4)2-(4-(3-溴苄基氨基)苯基磺酰基)乙酸，5)2-(4-((2',6'-二甲基-4'-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，6)2-(4-((2',6'-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，7)2-(4-((4'-氟联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，8)2-(4-((3'-甲氧基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，9)2-(4-((4-氟-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，10)2-(4-((2',4-二甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，11)2-(4-((4-甲氧基-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，12)2-(4-((2-氟-2'-甲基联苯-3-基)甲基氨基)苯基磺酰基)乙酸，13)2-(4-((...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘在浩，金承灿，郑秀娟，朴馨绿，丁英美，金成俊，朴淑暻，宋硕范，柳信永，尹美永，高东贤，朴善英，朴芝彗，崔洛铉，
申请(专利权)人：CJ医药健康株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR