作为COX-2抑制剂的苯基乙酸衍生物制造技术

本发明专利技术公开式（Ⅰ）化合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的酯。这些化合物可以用于治疗ＣＯＸ－２依赖性疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为COX-2抑制剂的苯基乙酸衍生物本专利技术涉及本文中所定义的苯基乙酸及其衍生物，它们为特别有效的并且具有选择性的环氧合酶-2(COX-2)抑制剂，本专利技术还涉及其制备方法、含有所述化合物的药用组合物、选择性抑制COX-2活性的方法，还涉及在哺乳动物中采用所述化合物或含有所述本专利技术化合物的药用组合物治疗对COX-2的抑制有响应的疾病的方法。本专利技术提供了新的苯基乙酸及其衍生物，它们能够抑制COX-2而不会显著抑制环氧合酶-l(COX-l)。因此，本专利技术提供了新的非甾体类抗炎成分，令人惊奇地是，它们没有通常与典型的非甾体类抗炎成分有关的不需要的副作用，例如胃肠道副作用和肾脏副作用。因此，本专利技术化合物可以特别用作选择性COX-2抑制剂，或者可以代谢转化为特别用作选择性COX-2抑制剂的化合物。因此，它们可以特别用于在哺乳动物中治疗COX-2依赖性疾病，包括炎症、发热(pyresis)、疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、痛经、偏头痛、癌症(例如消化道癌症(如结肠癌症)和黑素瘤)、癌症疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经变性疾病(例如多重硬化症、帕金森病和阿尔茨海默病)、心血管疾病(例如动脉粥样硬化、冠状动脉疾病和动脉石更化)、骨质疏松症、痛风、急性痛风、哮喘、狼掩和银屑病，而基本上消除了与常规环氧合酶(COX)抑制剂有关的不需要的胃肠道溃疡。本专利技术化合物也是UV吸收剂，特别是UV-B吸收剂，因此，可用于阻断或者吸收UV辐射，例如，在防晒产品中用于治疗和预防晒伤。本专利技术化合物的眼部应用包括治疗目艮部炎症、湿性老年性黄斑病变、眼部疼痛(包括与眼部手术有关的疼痛，例如PRK或白内障手术)、眼睛过敏反应、各种病原的畏光、通过抑制小梁网状结构诱导的糖皮质激素响应蛋白的产生而导致的眼内压升高(在青光眼中)和干眼病。本专利技术化合物用于治疗瘤形成，特别是能够产生前列腺素或表达COX6的瘤形成，包括良性和恶性肿瘤，生长物和息肉，特别是上皮细胞衍生的瘤形成。本专利技术化合物特别用于治疗如上所述的肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌和乳癌，尤其是胃肠道癌(例如结肠癌)和皮肤癌(例如，鳞状细胞癌或基底细胞癌)以及黑素瘤。本文中使用的术语"治疗，，可以理解为包括治疗和预防两种模式，例如与瘤形成相关的治疗、为防止明显瘤形成的临床或临床前发作的治疗，或者防止恶性细胞开始启动的治疗或终止或逆转前-恶性细胞向恶性细胞转化的治疗，以及防止或抑制瘤形成物生长或转移的治疗。在本文中，本专利技术特别可以理解为包括本专利技术化合物在抑制或预防皮肤癌进展中的用途，所述皮肤癌例如由于暴露于uv而导致的鳞状细胞癌或基底细胞癌，例如长期暴露于阳光中而导致的上述癌症。所述化合物可以用于人类或者其它哺乳动物。在第一方面，本专利技术提供了式(I)化合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的酯R CH2COOH(I)其中R为曱基或乙基；R3为卣素或d-C6烷基；R4为CVC6烷基；Rs为闺素；上述位于R3和R4上的d-C6烷基任选被一或多个卤素基团取代。优选在式(I)化合物中，R3为卤素、曱基或乙基。更优选它为卤素。或者优选它为氯。优选在式(I)化合物中，Rt为CrC3烷基，该烷基任选被一或多个卤素取代。更优选它为甲基、乙基、异丙基或三氟曱基。还更优选它为甲基。或者优选它为三氟甲基。优选在式(I)化合物中，Rs为氯或氟。还更优选R3和R5两者均独立选自氯和氟。优选所述化合物选自下列化合物5-甲基-2-(2，，4，-二氯代-3'-甲基苯胺基)苯基乙酸，5-乙基-2-(2，,4，-二氯代-3'-甲基苯胺基)苯基乙酸，5-甲基-2-(2，-氟-3'-三氟甲基-4'-乙基苯胺基)苯基乙酸，5-乙基-2-(2，-氟-3'-三氟甲基-4'-乙基苯胺基)苯基乙酸，5-曱基-2-(2，-氟-3'-三氟甲基-4'-曱基苯胺基)苯基乙酸，5-乙基-2-(2，-氟-3'-三氟甲基-4'-曱基苯胺基)苯基乙酸，5-曱基-2-(2，-氟-3'-甲基-4，-氯代苯胺基)苯基乙酸，5-乙基-2-(2，-氟-3'-甲基-4，-氯代苯胺基)苯基乙酸，5-甲基-2-(2，-氟-3'-乙基-4，-氯代苯胺基)苯基乙酸，5-乙基-2-(2，-氟-3'-乙基-4，-氯代苯胺基)苯基乙酸，5-甲基-2-(2，，4，-二氯代-3'-乙基苯胺基)苯基乙酸，5-乙基-2-(2，，4，-二氯代-3，-乙基苯胺基)苯基乙酸，5-乙基-2-(2，-氟-3'-异丙基-4，-氯代苯胺基)苯基乙酸，5-曱基-2-(2，，4，-二氯代-3，-曱基苯胺基)苯基乙酸二乙胺盐，5-甲基-2-(2，，4，-二氯代-3，-甲基苯胺基)苯基乙酸钠，5-甲基-2-(2，，4，-二氯代-3，-甲基苯胺基)苯基乙酸氨丁三醇盐，5-甲基-2-(2，，4，-二氯代-3，-甲基苯胺基)苯基乙酸钓单水合物，赖氨酸5-甲基-2-(2，，4，-二氯代-3，-甲基苯胺基)苯基乙酸盐单水合物，胆碱5-甲基-2-(2，，4，-二氯代-3，-甲基苯胺基)苯基乙酸盐单水合物，和5-甲基-2-(2，，4，-二氯代-3，-甲基苯胺基)苯基乙酸钾。在第二方面，本专利技术提供了含有有效量的式(I)化合物以及一或多种药学上可接受的栽体的药用组合物。在第三方面，本专利技术提供了在哺乳动物中治疗环氧合酶-2(COX-2)依赖性疾病的方法，该方法包括给予需要治疗的哺乳动物有效量的式(I)化合物。在第四方面，本专利技术提供了在哺乳动物中选择性抑制COX-2活性而基 本上不抑制环氧合酶-1活性的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物有效 的COX-2抑制量的式(I)化合物。在第五方面，本专利技术提供了在哺乳动物中治疗类风湿性关节炎、骨关 节炎、痛经、疼痛、肺瘤或炎症的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物 相应的有效量的式(I)化合物。在第六方面，本专利技术提供了式(I)化合物在生产用于治疗类风湿性关节 炎、骨关节炎、痛经、疼痛、胂瘤或炎症的药物中的用途。在第七方面，本专利技术提供了式(I)化合物在治疗COX-2依赖性疾病中的 用途。在第八方面，本专利技术提供了制备权利要求1的式(I)化合物的方法，该 方法包括下列步骤(a)在铜和碘化亚铜存在下，使式(II)或(III)化合物其中Z为溴或械； R如上文所定义；Ra为氢、碱金属阳离子或低级烷基，优选异丙基；并且 R6和R7为低级烷基；或者R6和R7与氮原子一起代表吗啉代、哌啶子 基或吡咯烷子基；与式(IV)化合物偶合其中R3-Rs如上文所定义，获得式(V)或(VI)化合物:<formula>formula see original document page 10</formula>或(Vl>将获得的式(V)或(VI)化合物水解，获得式(I)化合物；或者 (b)在Friedel-Crafts酰化反应中，使式(VII)化合物(VII)其中R3-R7如本文中所定义，与酸例如乙酸的活性官能衍生物例如乙酰氯进行缩合反应，获得例如式(VIII)化合物(vm)其中R3-R7如本文中所定义，随后将其氢-合物，其中R代表例如乙基；或者 (c)采用强碱水解式(IX)的内酰胺，然后水解，获得式(I)化其中R和R3-Rs如本文中所定义，在上述方法中，需要时可以将任何 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物、其药学上可接受的盐及其药学上可接受的酯：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｒ为甲基或乙基；　Ｒ↓［３］为卤素或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；　Ｒ↓［４］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；　Ｒ↓［５］为 卤素；　上述位于Ｒ３和Ｒ４上的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基任选被一或多个卤素基团取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：BB穆格里奇，LG莫洛维奇，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]