本发明专利技术公开了一种用于制备式（Ⅰ）的３，４－二取代苯基乙酸的方法，所述式（Ⅰ）中，Ｘ为氟、氯、溴或碘，Ｒ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基硫代基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基磺酰基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基亚砜，所述方法由式（Ⅱ）的２－卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基硫代苯出发，所述式（Ⅱ）中，Ｘ如上所定义，Ｒ１为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基硫代基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4-二取代苯基乙酸的方法以及新型的中间体的制作方法,4-二取代苯基乙酸的方法以及新型的中间体3，4-二取代苯基乙酸，例如3-卤代-4-烷基硫代苯基乙酸、3-卤代-4-烷 基磺酰基苯基乙酸或3-卤代-4-烷基亚砜苯基乙酸，是有价值的中间体，可 用于制备医药品和活性农用化学品成分。文献己经公开了各种制备方法。例如，WO 00/58293公开了一种4步 法，该方法从2-氯甲基硫代苯和氯氧代乙酸酯出发，通过Friedel-Crafts酰 化作用发生转化。在第二步中，通过硼氢化钠实现还原。然后第三步是酰 化反应，接着通过碘化钐进行还原，从而得到相应的3,4-二取代苯基乙酸 酯。这种方法的缺点在于，第一步中的AlCl3和最后一步中的碘化钐的用 量相对较高，而产率相对较低。另一个缺点在于，在采用NaBH4的还原过 程中，产生H2。 WO 02/46173也公开了一种用于使2-氯甲基硫代苯与氯氧 代乙酸酯反应的方法。第一步也是Friedel-Crafts酰化反应。随后水解并通 过水合肼进行Wolf-Kishner还原反应。在这个方法中，第一步中的A1C13 的用量相对较高，加上在最后一步中使用的水合肼的用量相对较高，而且 在最后一步中的-5(TC的起始温度非常低，这些同样也是非常不利的。水合 肼的毒性及其分解的风险也是非常不利的。本专利技术的目的在于提供一种,4-二取代苯基乙酸的方法，所 述方法从2-卤代烷基硫代苯出发，避免了已知方法的前述缺点并且提供了 一种产率和纯度较高的苯基乙酸。出乎意料地，上述目的通过如下方法经由新型的中间体化合物实现。因此，本专利技术提供了一种用于制备式(I)的3,4-二取代苯基乙酸的方法所述式(I)中，X为氟、氯、溴或碘，R为CrC4-垸基硫代基(CrG alkylthio) 、 C1-C4-烷基磺酰基或C广Cr烷基亚砜，所述方法中，式(II) 的2-卤代-d-C4-烷基硫代苯发生如下a)或b)反应，<formula>formula see original document page 7</formula>(II)所述式(II)中，X如上所定义，Rl为CrQ-垸基硫代基，a)所述式(II)的2-卤代-d-C4-烷基硫代苯在催化剂的存在下通过与甲醛和HC1的Blanc反应转化成相应的式(III) 3-卤代-4-C广C4-垸基硫代苄基氯，<formula>formula see original document page 7</formula>在所述式(III)中，X和R1各自如上所定义，所述式(III)化合物通过与碱金属氰化物的Kolbe腈合成反应转化成相应 的式(IV)苯基乙腈，<formula>formula see original document page 7</formula>(IV)在所述式(IV)中，X和R1各自如上所定义，接着所述式(IV)化合物通过水解转化成式(Ib)的苯基乙酸，<formula>formula see original document page 7</formula>(lb)在所述式(Ib)中，X和R1如上所定义；或者b)所述式(II)的2-卤代-Q-C4-垸基硫代苯在作为催化剂的氯化铝、氯化铁(III)、氯化锡(IV)或氯化锌的存在下通过与乙酰氯或乙酸酐的Friedel-Crafts酰化反应转化成相应的式(V)苯乙酮，<formula>formula see original document page 8</formula>在所述式(V)中，X和R1各自如上所定义，所述式(V)化合物通过与硫和式HNR2R3 (其中，R2和R3各自独立的 是CVCV烷基或一起形成C2-CV亚烷基，所述亚垸基可被选自O、 N或S 的杂原子插入)的胺的Willgerodt-Kindler反应转化成相应的式(VI)硫代 酰胺，<formula>formula see original document page 8</formula>(VI)在所述式(VI)中，X、 Rl、 R2和R3各自如上所定义， 接着所述式(VI)化合物通过水解转化成式(Ib)的苯基乙酸，<formula>formula see original document page 8</formula>(Ib)在所述式(lb)中，X和R1各自如上所定义；并且如果适当的话，在a)或b)后，将式(Ib)的苯基乙酸中的Rl基团通过 氧化转化成CVC4-垸基磺酰基或CrCV垸基亚砜基团。在本专利技术的方法中，制备出了式(I)的3,4-二取代苯基乙酸。在式 (0中，X是选自氯、溴、氟和碘的卤素基团。X优选为氯或溴，更优选 为氯。R基团可以为d-C4-烷基硫代基、CrC4-垸基磺酰基或CrQ-垸基亚 砜。d-C4-烷基被理解为意指具有1至4个碳原子的线性或支化烷基，并 且可选被取代，例如为甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基等。用在本专利技术方法中的起始化合物是式(II)的2-卤代-d-C4-垸基硫代苯<formula>formula see original document page 9</formula>(II)所述式(II)中，X如上定义，Rl为d-C4-垸基硫代基.这些化合物可商购或者可以根据现有技术(例如WO04/52869、 WO 03/95438、 WO 02/46173或WO 00/58293)制备。在a)中，Blanc反应在催化剂的存在下采用甲醛和HCl首先实现，从 而得到相应的式(III) 3-卤代-4-Q-C4-烷基硫代节基氯。合适的催化剂为路易斯酸或无机酸，例如氯化锌、氯化铝、PC13、 P0C13、硫酸或磷酸。甲醛可以以水溶液的形式或多聚甲醛的形式使用。 所用甲醛的用量基于式(II)化合物为1.5至5当量。催化剂的用量基于式(II) 化合物为0.1至1当量，优选为0.2至0.8当量。所用催化剂优选为 氯化锌。以气体或水溶液形式使用的氢氯酸的用量基于式(II)化合物为 1.5至IO当量。上述步骤的反应温度为30至105X:，优选为40至6(TC。为了分离式(III) 的3-卤代-4-d-Cr垸基硫代苄基氯，在反应完成时，将有机相取 出，如果适当的话用水洗涤，并将未转化的原料如果适当的话通过蒸馏除 去。含有所需化合物的剩余蒸馏残渣直接用于下一步中而无需进一步纯 化。苄基氯的纯度可以通过蒸馏(如果适当的话)进一步提高。在下一步中，来自第一步含有苄基氯的蒸馏残渣或者被进一步纯化的 苄基氯被用作起始化合物。在第二步中，实现腈一C1的交换，相应的式(IV)苯基乙腈通过与碱 金属氰化物的反应得到。合适的碱金属氰化物优选为氰化钠或氰化钾。氰 化物的用量基于苄基氯为1至2当量，优选为1.01至1.5当量。所述反应 如果适当的话在相转移催化剂的存在下实现，所述相转移催化剂例如为卤 代铵化合物，诸如甲基三丁基氯化铵或溴化铵、四丁基氯化铵或溴化铵等。可用的溶剂为可选被卤化的芳族烃，例如甲苯、苯、二甲苯，本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于制备式（Ⅰ）的３，４－二取代苯基乙酸的方法： ＊＊＊ （Ⅰ） 所述式（Ⅰ）中，Ｘ为氟、氯、溴或碘，Ｒ为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基硫代基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基磺酰基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基亚砜，所述方法中，式（Ⅱ）的２－卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基硫代苯发生如下ａ）或ｂ）反应， ＊＊＊ （Ⅱ） 所述式（Ⅱ）中，Ｘ如上所定义，Ｒ１为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基硫代基， ａ）所述式（Ⅱ）的２－卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基硫代苯在催化剂的存在下通过与甲醛和ＨＣｌ的Ｂｌａｎｃ反应转化成相应的式（Ⅲ）３－卤代－４－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基硫代苄基氯， ＊＊＊ （Ⅲ） 在所述式（Ⅲ）中，Ｘ和Ｒ１各自如上所定义， 所述式（Ⅲ）化合物通过与碱金属氰化物的Ｋｏｌｂｅ腈合成反应转化成相应的式（Ⅳ）苯基乙腈， ＊＊＊ （Ⅳ） 在所述式（Ⅳ）中，Ｘ和Ｒ１各自如上所定义， 接着所述式（Ⅳ）化合物通过水解转化成式（Ⅰｂ）的苯基乙酸， ＊＊＊ （Ⅰｂ） 在所述式（Ⅰｂ）中，Ｘ和Ｒ１各自如上所定义；或者 ｂ）所述式（Ⅱ）的２－卤代－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基硫代苯在作为催化剂的催化酸或无机酸的存在下通过与乙酰氯或乙酸酐的Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ酰化反应转化成相应的式（Ⅴ）的苯乙酮， ＊＊＊ （Ⅴ） 在所述式（Ⅴ）中，Ｘ和Ｒ１各自如上所定义， 所述式（Ⅴ）化合物通过与硫和式ＨＮＲ２Ｒ３的胺的Ｗｉｌｌｇｅｒｏｄｔ－Ｋｉｎｄｌｅｒ反应转化成相应的式（Ⅵ）的硫代酰胺，在所述式ＨＮＲ２Ｒ３中，Ｒ２和Ｒ３各自独立的是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］－烷基或一起形成Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］－亚烷基，所述亚烷基可被选自Ｏ、Ｎ或Ｓ的杂原子插入， ＊＊＊ （Ⅵ） 在所述式（Ⅵ）中，Ｘ、Ｒ１、Ｒ２和Ｒ３各自如上所定义， 接着所述式（Ⅵ）化合物通过水解转化成式（Ⅰｂ）的苯基乙酸， ＊＊＊ （Ⅰｂ） 在所述式（Ⅰｂ）中，Ｘ和Ｒ１各自如上所定义；并且 如果适当的话，在ａ）或ｂ）后，将式（Ⅰｂ）的苯基乙酸中的Ｒ１基团通过氧化转化成Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基磺酰基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］－烷基亚砜基团。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：约翰麦特瑟斯维甘德，卡斯特恩斯沙斐尔，孟拉尼帕劳洛，沃夫冈斯卡安可，奥利弗玛瑞尔，
申请(专利权)人：DSM精细化学奥地利NFG两合公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]
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