一种3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种利用卤素对3‑取代氧杂环丁烷的催化不对称开环方法，包括：以3‑取代氧杂环丁烷与卤素亲核试剂作为反应底物，在手性酸催化剂作用下发生不对称开环反应，高选择性合成了手性2‑取代‑3‑卤代丙醇。本发明专利技术进一步还提出将上述反应得到的手性2‑取代‑3‑卤代丙醇产物与多种亲核试剂Nu反应，制备多种手性2‑取代‑3‑Nu‑丙醇产物。采用本发明专利技术的上述手性开环方法，首次实现卤素亲核试剂对3‑取代氧杂环丁烷的催化不对称开环反应，通过产物中卤代基团的官能团转化，可间接实现多种亲核试剂与3‑取代氧杂环丁烷的不对称开环反应，为制备手性2‑取代‑3‑Nu‑丙醇化合物提供了一种高效合成方法。

Asymmetric ring opening method of 3- substituted oxygen butane and application thereof

The invention discloses a method using 3 of halogen substituted oxetane catalytic asymmetric ring opening method, including: substituted oxetane and halogen nucleophiles as substrates to 3, in the chiral acid catalyzed asymmetric ring opening reaction, high selective synthesis of chiral 2 substituted 3 halogen generation of alcohol. The invention further proposes the chiral reaction of the 2 substituted 3 halogenated alcohol products and a variety of nucleophiles Nu reaction, preparation of chiral 2 substituted 3 Nu alcohol products. The invention adopts the chiral ring opening method, for the first time the catalytic asymmetric nucleophile of 3 halogen substituted oxetane ring opening reaction by groups of halogenated product groups in transformation, can indirectly achieve a variety of nucleophiles and 3 substituted oxetane asymmetric ring opening reaction for the preparation of 2 3 chiral substituted Nu propanol compounds provides an efficient synthesis method.

【技术实现步骤摘要】
一种3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法及应用
本专利技术属于不对称催化合成
，具体涉及一种3-取代的氧杂环丁烷的不对称开环方法，以及进一步将该方法应用于制备手性2-取代-3-Nu-丙醇。
技术介绍
3-取代氧杂环丁烷是氧杂环丁烷在氧对位碳原子上带有取代基的衍生物，其结构中的四元杂环是一个稍微扭曲的正方形结构，具有较强的环张力，可与亲核试剂发生开环反应，其开环反应的过程如下：反应最终生成产物2-取-3-Nu-丙醇；其中Nu表示亲核试剂，其是带有未共享电子对的分子或负离子，作为电子对的供体；X为氧杂环上的取代基，一般为芳基、烷基、杂环、杂原子等等。但上述反应在反应活性和立体选择性控制上存在很多挑战性，具体原因在于：第一，远程控制立体选择性难度较大。手性催化剂作用于产物3-取代氧杂环丁烷的氧原子，亲核试剂进攻2-位碳原子；第二，3-取代氧杂环丁烷的开环反应活性相对较弱，亲核试剂选择难度高，亲核能力既要满足开环反应，又不能过强而导致催化剂失活；第三，反应产物本身是醇，其醇羟基也是一个竞争性的亲核试剂，可能与底物亲核试剂产生竞争而干扰反应。基于上述因素，使得3-取代氧杂环丁烷的不对称开环反应，之前仅限于某些特定类型的亲核试剂。因此，实现多种普遍常用亲核试剂与3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法具有重要的价值。
技术实现思路
本专利技术实施例的目的在于克服上述反应过程的不足，提供一种3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法，实现了手性2-取代-3-Nu-丙醇的制备。为了实现上述专利技术目的，本专利技术实施例的技术方案如下：一种3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法，包括：将所述3-取代氧杂环丁烷与卤素亲核试剂作为反应底物，采用手性酸催化剂进行催化，进行不对称卤素开环反应，高选择性合成了手性2-取代-3-卤代丙醇。本专利技术进一步还提出将上述方法得到的产物手性2-取代-3-卤代丙醇与多种亲核试剂(Nu)反应，制备多种手性2-取代-3-Nu-丙醇。采用本专利技术的上述不对称开环方法，结合适合的手性催化剂和卤素亲核试剂的使用，首次实现3-取代氧杂环丁烷的催化不对称卤素开环反应，制备光学纯度较高的产物2-取代-3-卤代丙醇；通过产物中卤素基团的官能团转化，可进一步间接实现多种常用亲核试剂(Nu)与3-取代氧杂环丁烷的不对称开环反应，从而制备手性2-取代-3-Nu-丙醇。附图说明下面将结合附图及实施例对本专利技术作进一步说明，附图中：图1为将本专利技术不对称氯开环反应制备的手性产物2-取代-3-氯丙醇与多种亲核试剂(Nu)反应，制备多种手性2-取代-3-Nu-丙醇。具体实施方式为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。本专利技术实施例提供一种3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法，其方法过程参见如下化学反应式：其中，上述反应的3-取代氧杂环丁烷中取代基X为芳基、烷基、杂环、杂原子等等；“HCl”为氯亲核试剂，通常采用各类酰氯、氯硅烷、氯化氢等等；采用的手性酸催化剂通常为手性布朗斯特酸和手性路易斯酸等。在本专利技术的具体实施方式部分，采用代表性氯亲核试剂进行不对称开环，而基于卤族元素的相似性，本领域技术人员可以采用类似的氟、溴、碘的亲核试剂进行本案上述3-取代氧杂环丁烷的不对称开环。进一步在上述实施方式中，针对弱亲核性的“HCl”，本案的催化剂采用特异性合成的手性磷酸催化剂CAT，该手性磷酸催化剂结构如下：其合成的方法包括如下反应步骤：Step1：Step2：其中，ArMgBr(即化合物S2)为(2,4,6-三环己基苯基)溴化镁(即格氏试剂)，Ar为2,4,6-(Cy)3C6H2，Cy为环己基；基于制备过程中不对称反应的最优进行，反应中手性磷酸催化剂在不对称开环反应体系中的用量为1～20mol％。同时，为了促进反应的进行以及不对称开环的控制，反应体系中还添加有含水分子筛，并且优选分子筛中的含水量控制为每10g分子筛含0.05～0.3mol水。且分子筛的类型可以采用型分子筛。本案进一步还提出通过上述3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法得到的产物手性2-取代-3-氯丙醇，与多种亲核试剂(Nu)反应，制备手性2-取代-3-Nu-丙醇，其反应的过程参见如下：目前，直接应用于3-取代氧杂环丁烷催化不对称开环反应的亲核试剂仅有一类特殊的硫亲核试剂(2-巯基苯并噻唑)。通过氯基团的取代反应，可间接实现多种常用亲核试剂(Nu)与3-取代氧杂环丁烷的不对称开环反应。为使本专利技术上述方法过程的细节更利于本领域技术人员的理解和实施，以及更能突出本案方法的进步性效果，以下通过具体的实施例来对本案的上述方法进行举例说明。实施例1步骤Step1，制备手性磷酸催化剂CAT的前体化合物S3：(1)制备格氏试剂S2。在氮气保护下，将镁粉(1.44g，60.0mmol)和无水四氢呋喃(15mL)置于250mL圆底烧瓶中，加入少量碘单质和1,2-二溴乙烷作为活化剂。搅拌20分钟，然后向反应瓶中慢慢滴加1-溴-2,4,6-三环己基苯(12.10g，30.0mmol)的四氢呋喃(85mL)溶液，反应液加热回流12小时后，冷却至室温待用。(2)用化合物S1和格氏试剂S2制备手性磷酸催化剂CAT的前体化合物S3。在氮气保护下，将化合物S1(2.37g，4.0mmol)和双(三苯基膦)氯化镍(523mg，0.8mmol)置于100mL干燥圆底烧瓶中，加入无水四氢呋喃(20mL)。在搅拌下，用注射器慢慢滴加上述制备的格氏试剂S2。滴加完毕，反应液加热回流24小时。薄层色谱分析显示反应完全，冷却至室温，依次慢慢加入水(5mL)和饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应。分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏浓缩，经硅胶柱层析分离纯化得到偶联反应产物，白色泡沫状固体。随后，将其溶于1,4-二氧六环(50mL)，加入浓盐酸(20mL)，反应液加热至80℃。反应经6小时，薄层色谱分析显示反应完全，冷却至室温，加入二氯甲烷(50mL)。分离出有机相，水相用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏浓缩，经硅胶柱层析分离纯化得到反应产物二酚S3，白色泡沫状固体1.82g,两步合并产率51％。在该步骤制备完成之后，为了进一步验证所纯化得到的化合物确实为本案中所要制备的目的S3化合物，对所得到的产物进行分析，分析的手段采用测定比旋光度、核磁共振、红外以及高分辨质谱。其中，测试的分析如下：1、25℃下D线测定的比旋光度[α]D25:-90.7(c＝1.0，CHCl3)。2、核磁共振分析的氢谱和碳谱：1HNMR(400MHz，CD2Cl2)δ6.99(s,2H),6.96(s,2H),6.85-6.81(m,4H),4.20(s,2H),3.16-3.08(m,2H),3.00(dd,J1＝15.6Hz,J2＝8.4Hz,2H),2.49(t,J＝8.4Hz,2H),2.35(dd,J1＝12.4Hz,J2＝7.2Hz,2H),2.28-2.21(m,4H),2.09(t,J＝8.4Hz,2H),1.87-1.86(m,8H),1.78-1.61(m,16H),1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利用卤素亲核试剂对3‑取代氧杂环丁烷的不对称开环方法，其特征在于，包括：将所述3‑取代氧杂环丁烷与卤素亲核试剂作为反应底物进行不对称卤素开环反应，采用手性酸催化剂进行催化。

【技术特征摘要】
1.一种利用卤素亲核试剂对3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法，其特征在于，包括：将所述3-取代氧杂环丁烷与卤素亲核试剂作为反应底物进行不对称卤素开环反应，采用手性酸催化剂进行催化。2.如权利要求1所述的3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法，其特征在于，所述卤素亲核试剂为酰卤、卤代硅烷或卤化氢；其中，卤素包括氟、氯、溴或碘。3.如权利要求1或2所述的3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法，其特征在于，所述手性酸催化剂为手性布朗斯特酸或手性路易斯酸。4.如权利要求1或2所述的3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法，其特征在于，所述手性酸催化剂为手性磷酸催化剂，该手性磷酸催化剂为：其中Ar为芳基。5.如权利要求4所述的3-取代氧杂环丁烷的不对称开环方法，其特征在于，所述手性磷酸催化...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙建伟，杨文，
申请(专利权)人：香港科技大学深圳研究院，
类型：发明
国别省市：广东,44