用于治疗溃疡的方法和组合物技术
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗溃疡的方法和组合物相关申请本申请要求于2014年6月13日提交的美国临时申请序列号62/012,109和于2014年9月4日提交的美国临时申请序列号62/045,808的优先权权益。上述申请各自的公开内容在此以其整体并入。专利技术背景成熟的红血细胞或红细胞负责在脊椎动物的循环系统中的氧运输。红血细胞含有高浓度的血红蛋白，此类蛋白质在相对高的氧分压（pO2）下结合肺中的氧，并且以相对低的pO2将氧输送到身体区域。成熟红血细胞在称为红细胞生成的过程中由多能造血干细胞产生。出生后红细胞生成主要在骨髓和脾的红髓中发生。不同信号途径的协同作用控制细胞增殖、分化、存活和死亡的平衡。在正常条件下，红血细胞以在体内维持恒定红细胞质量的速率产生，并且产生可响应不同刺激（包括增加或减少的氧张力或组织需求）而增加或减少。红细胞生成的过程开始于谱系定向前体细胞的形成，并且通过一系列不同的前体细胞类型进行。随着网织红细胞释放到血流中并失去其线粒体和核糖体，同时采取成熟红血细胞的形态，发生红细胞生成的最后阶段。血液中升高水平的网织红细胞或升高的网织红细胞:红细胞比率指示红血细胞生产率增加。一般而言，贫血是当受试者的血液缺乏足够的健康红血细胞或小于正常数量的血红蛋白时发展的状况。当可能起因于一个或多个血红蛋白亚基中的畸形的红血细胞的氧结合能力减少时，也可以诊断贫血。由于人类细胞依靠氧气来存活，贫血可以导致广泛范围的临床并发症，包括例如组织损伤。例如，据报道溃疡是慢性贫血病症，特别是在溶血性贫血例如镰状细胞病和地中海贫血中的最常见的皮肤表现之一。参见例如Keast等人（2004）O...
【技术保护点】
一种用于治疗或预防患有贫血的受试者中的皮肤溃疡的方法，其包括给所述受试者施用ActRII拮抗剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.13 US 62/012109;2014.09.04 US 62/0458081.一种用于治疗或预防患有贫血的受试者中的皮肤溃疡的方法，其包括给所述受试者施用ActRII拮抗剂。2.权利要求1的方法，其中所述受试者患有溶血性贫血。3.权利要求1的方法，其中所述受试者患有血红蛋白病性贫血。4.权利要求1的方法，其中所述受试者患有镰状细胞病。5.权利要求1的方法，其中所述受试者患有地中海贫血综合征。6.权利要求5的方法，其中所述受试者患有β地中海贫血综合征。7.权利要求5的方法，其中所述受试者患有β中间型地中海贫血。8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述ActRII拮抗剂是ActRIIA多肽。9.权利要求8的方法，其中所述ActRIIA多肽选自：a）包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:10的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；b）包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:11的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；c）包含SEQIDNO:22的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:22的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；d）包含SEQIDNO:28的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:28的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；和e）包含与SEQIDNO:9的氨基酸30-110等同的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:9的氨基酸30-110的序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽。10.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述ActRII拮抗剂是ActRIIB多肽。11.权利要求10的方法，其中所述ActRIIB多肽选自：a）包含与SEQIDNO:1的氨基酸29-109等同的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:1的氨基酸29-109的序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；b）包含与SEQIDNO:1的氨基酸25-131等同的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:1的氨基酸25-131的序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；c）包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:2的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；d）包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:3的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；和e）包含SEQIDNO:29的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:29的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽。12.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述ActRII拮抗剂是GDF捕获物多肽。13.权利要求12的方法，其中所述GDF捕获物多肽选自：a）包含与SEQIDNO:1的氨基酸29-109等同的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:1的氨基酸29-109的序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；b）包含与SEQIDNO:1的氨基酸25-131等同的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:1的氨基酸25-131的序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；c）包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:2的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；d）包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:3的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；e）包含SEQIDNO:36的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:36的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；f）包含SEQIDNO:37的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:27的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；g）包含SEQIDNO:41的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:41的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；h）包含SEQIDNO:44的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:44的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；和i）包含SEQIDNO:45的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:45的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽。14.权利要求13的方法，其中所述GDF捕获物多肽包含就SEQIDNO:1而言在位置79处的酸性氨基酸。15.权利要求8-14中任一项的方法，其中所述多肽是融合蛋白，除ActRIIA、ActRIIB或GDF捕获物多肽结构域之外，所述融合蛋白还包含增强下述的一种或多种的一个或多个异源多肽结构域：体内半衰期、体外半衰期、施用、组织定位或分布、蛋白质复合物的形成，和纯化。16.权利要求15的方法，其中所述融合蛋白包含选自下述的异源多肽结构域：免疫球蛋白Fc结构域和血清白蛋白。17.权利要求16的方法，其中所述免疫球蛋白Fc结构域是IgG1Fc结构域。18.权利要求16的方法，其中所述免疫球蛋白Fc结构域包含选自SEQIDNO:15和64的氨基酸序列。19.权利要求16-18中任一项的方法，其中所述融合蛋白进一步包含位于所述ActRIIA、ActRIIB或GDF捕获物多肽结构域和所述免疫球蛋白Fc结构域之间的接头结构域。20.权利要求19的方法，其中所述接头结构域是TGGG接头。21.权利要求15-20中任一项的方法，其中所述多肽是ActRIIA-Fc融合蛋白，其包含选自下述的多肽：a）包含SEQIDNO:22的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:22的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；和b）包含SEQIDNO:28的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:28的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽。22.权利要求15-20中任一项的方法，其中所述多肽是包含多肽的ActRIIB-Fc融合蛋白，所述多肽包含SEQIDNO:29的氨基酸序列，或者包含与SEQIDNO:29的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列。23.权利要求15-20中任一项的方法，其中所述多肽是GDF捕获物多肽-Fc融合蛋白，其包含选自下述的多肽：a）包含SEQIDNO:36的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:36的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；和b）包含SEQIDNO:41的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:41的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽。24.权利要求23的方法，其中所述GDF捕获物多肽-Fc融合蛋白包含就SEQIDNO:1而言在位置79处的酸性氨基酸。25.权利要求8-24中任一项的方法，其中所述多肽包含选自下述的一种或多种氨基酸修饰：糖基化氨基酸、聚乙二醇化氨基酸、法尼基化氨基酸、乙酰化氨基酸、生物素化的氨基酸、与脂质部分缀合的氨基酸和与有机衍生剂缀合的氨基酸。26.权利要求8-25中任一项的方法，其中所述多肽是糖基化的，并且具有哺乳动物糖基化模式。27.权利要求8-25中任一项的方法，其中所述多肽是糖基化的，并且具有可从中国仓鼠卵巢细胞系获得的糖基化模式。28.权利要求8-27中任一项的方法，其中所述多肽结合GDF11。29.权利要求8-28中任一项的方法，其中所述多肽结合GDF8。30.权利要求8-29中任一项的方法，其中所述多肽结合激活素。31.权利要求30的方法，其中所述多肽结合激活素A。32.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述ActRII拮抗剂是抗GDF11抗体。33.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述ActRII拮抗剂是抗GDF8抗体。34.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述ActRII拮抗剂是结合至少GDF11的多特异性抗体。35.权利要求34的方法，其中所述多特异性抗体进一步结合GDF8。36.权利要求34或35的方法，其中所述多特异性抗体进一步结合下述中的一种或多种：激活素A、激活素B、激活素C、激活素E、BMP7、Nodal、ActRIIA和ActRIIB。37.权利要求34-36中任一项的方法，其中所述抗体是双特异性抗体。38.权利要求37的方法，其中所述双特异性抗体结合GDF11和GDF8。39.权利要求32-38中任一项的方法，其中所述抗体是嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。40.权利要求32-39中任一项的方法，其中所述抗体是单链抗体、F（ab’）2片段、单链双抗体、串联单链Fv片段、串联单链双抗体、或包含单链双抗体和免疫球蛋白重链恒定区的至少一部分的融合蛋白。41.权利要求1-40中任一项的方法，其中所述方法进一步包括施用用于溃疡、贫血、镰状细胞病和/或地中海贫血综合征的一种或多种支持疗法。42.权利要求41的方法，其中所述支持疗法是用红血细胞输血。43.权利要求41或42的方法，其中所述支持疗法包括施用铁螯合剂或多重铁螯合剂。44.权利要求43的方法，其中所述铁螯合剂或多重铁螯合剂选自：a）去铁胺；b）去铁酮；和c）地拉罗司。45.权利要求41-44中任一项的方法，其中所述支持疗法包括施用EPO受体激活剂。46.权利要求45的方法，其中所述EPO受体激活剂选自：EPO、依泊汀α、依泊汀β、依泊汀δ、依泊汀ω、达贝泊汀α、甲氧基-聚乙二醇依泊汀β和合成的红细胞生成蛋白（SEP）。47.权利要求41-46中任一项的方法，其中所述支持疗法包括施用羟基脲。48.权利要求41-47中任一项的方法，其中所述支持疗法包括施用铁调素。49.权利要求1-48中任一项的方法，其中所述ActRII拮抗剂局部施用。50.一种用于治疗或预防患有贫血的受试者中的皮肤溃疡的ActRII拮抗剂。51.权利要求50的ActRII拮抗剂，其中所述受试者患有溶血性贫血。52.权利要求50的ActRII拮抗剂，其中所述受试者患有血红蛋白病性贫血。53.权利要求50的ActRII拮抗剂，其中所述受试者患有镰状细胞病。54.权利要求50的ActRII拮抗剂，其中所述受试者患有地中海贫血综合征。55.权利要求54的ActRII拮抗剂，其中所述受试者患有β地中海贫血综合征。56.权利要求54的ActRII拮抗剂，其中所述受试者患有β中间型地中海贫血。57.权利要求50-56中任一项的ActRII拮抗剂，其中所述ActRII拮抗剂是ActRIIA多肽。58.权利要求57的ActRII拮抗剂，其中所述ActRIIA多肽选自：a）包含SEQIDNO:10的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:10的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；b）包含SEQIDNO:11的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:11的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；c）包含SEQIDNO:22的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:22的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；d）包含SEQIDNO:28的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:28的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；和e）包含与SEQIDNO:9的氨基酸30-110等同的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:9的氨基酸30-110的序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽。59.权利要求50-56中任一项的ActRII拮抗剂，其中所述ActRII拮抗剂是ActRIIB多肽。60.权利要求59的ActRII拮抗剂，其中所述ActRIIB多肽选自：a）包含与SEQIDNO:1的氨基酸29-109等同的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:1的氨基酸29-109的序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；b）包含与SEQIDNO:1的氨基酸25-131等同的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:1的氨基酸25-131的序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；c）包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:2的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；d）包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:3的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；和e）包含SEQIDNO:29的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:29的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽。61.权利要求50-56中任一项的ActRII拮抗剂，其中所述ActRII拮抗剂是GDF捕获物多肽。62.权利要求61的ActRII拮抗剂，其中所述GDF捕获物多肽选自：a）包含与SEQIDNO:1的氨基酸29-109等同的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:1的氨基酸29-109的序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；b）包含与SEQIDNO:1的氨基酸25-131等同的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:1的氨基酸25-131的序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；c）包含SEQIDNO:2的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:2的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；d）包含SEQIDNO:3的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:3的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；e）包含SEQIDNO:36的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:36的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；f）包含SEQIDNO:37的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:27的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；g）包含SEQIDNO:41的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:41的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；h）包含SEQIDNO:44的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:44的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽；和i）包含SEQIDNO:45的氨基酸序列的多肽，或者包含与SEQIDNO:45的氨基酸序列至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%等同的氨基酸序列的多肽。63.权利要求62的ActRII拮抗剂，其中所述GDF捕获物多肽包含就SEQIDNO:1而言在位置79处的酸性氨基酸。64.权利要求57-63中任一项的ActRII拮抗剂，其中所述多肽是融合蛋白，除ActRIIA、ActRIIB或GDF捕获物多肽结构域之外，所述融合蛋白还包含增强下述的一种或多种的一个或多个异源多肽结构域：体内半衰期、体外半衰期、施用、组织定位或分布、蛋白质复合物的形成和纯化。65.权利要求64的ActRII拮抗剂，其中所述融合蛋白包含选自下述的异源多肽结构域：免疫球蛋白Fc结构域和血清白蛋白。66.权利要求65的ActRII拮抗剂，其中所述免疫球蛋白Fc结构域是IgG1Fc结构域。67.权利要求65的ActRII拮抗剂，其中所述免疫球蛋白Fc结构域包含选自SEQIDNO:15和64的氨基酸序列。68.权利要求65-67中任一项的ActRII拮抗剂，其中所述融合蛋白进一步包含位于所述ActRIIA、ActRIIB或GDF捕获物多肽结构域和所述免疫球蛋白Fc结构域之间的...
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