用于在伤口愈合中使用的植物提取物和化合物制造技术

本发明专利技术涉及来源于鼠尾草属的种类的包含一种或多种丹参酮化合物的植物提取物或所述一种或多种丹参酮化合物在治疗伤口、特别是慢性伤口或另外得益于皮质醇产生抑制的病症、特别是库欣综合征中的用途。优选的丹参酮化合物包括、但不限于二氢丹参酮(特别是15,16‑二氢丹参酮(CAS编号87205‑99‑0))和丹参酮I。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于在伤口愈合中使用的植物提取物和化合物本专利技术涉及来源于鼠尾草属的种类(Salviaspp)的包含一种或多种丹参酮化合物的植物提取物或所述一种或多种丹参酮化合物，它们用于治疗伤口，特别是慢性伤口或其它得益于抑制皮质醇产生的病症，特别是库欣综合征。优选的丹参酮化合物包括、但不限于二氢丹参酮(特别是15,16-二氢丹参酮(CAS编号87205-99-0))和丹参酮I。优选的治疗包括治疗慢性伤口(通常定义为需要超过6周才能愈合的伤口)。这类伤口在患有肥胖的患者和患有糖尿病的患者以及卧床不起的患者(褥疮(decubitus)或褥疮(bedsores))以及经过外线束辐射疗法的患者中尤其常见。慢性伤口无法在有序组的阶段中和可预测量的时间中(大多数伤口所经历的方式)来愈合。慢性伤口显然被阻留在伤口愈合的一个或多个阶段中。相反，在急性创伤中，分子如胶原蛋白的产生与降解之间存在精确的平衡；在慢性伤口中，这种平衡失去，且恶化所起的作用过大。慢性伤口可能永远不会愈合，或者可能需要数年才能愈合。这些伤口导致患者严重的情绪和身体压力，并对患者和整个卫生保健系统造成重大的财务负担。急性和慢性伤口处于以不同速率进行愈合的伤口愈合类型范围的相对两端。绝大多数慢性伤口可以分为三类：静脉溃疡、糖尿病溃疡和压力性溃疡。少数不属于这些类别的伤口可能是由于辐射或缺血等原因导致。通常发生在腿部的静脉溃疡约占慢性伤口的70％-90％，且主要影响中老年人。它们被认为是由于静脉中存在的防止血液向后流动的瓣膜功能不全引起的静脉高压导致。局部缺血因功能障碍导致，且合并再灌注损伤导致组织损伤，这种损伤产生伤口。糖尿病性溃疡是慢性伤口的另一个主要原因。由于慢性溃疡，糖尿病患者具有高于一般人群15％的截肢风险率。糖尿病导致神经病变，其抑制伤害感受和疼痛感。因此，患者可能最初不会注意到腿部和足部的小伤口，且由此可能无法预防感染或反复受伤。此外，糖尿病导致免疫损害和对小血管的损害，从而阻止了组织充分氧合，这可能导致慢性伤口。压力在糖尿病性溃疡形成中也起作用。压力性溃疡通常发生在具有例如瘫痪的病症的人中，而瘫痪抑制通常受到压力的身体部位(例如足跟，肩胛骨和骶骨)的运动。压力性溃疡是由组织上的压力大于毛细血管中的压力而发生的局部缺血导致，且由此限制血液流进入所述区域。需要比皮肤更多的氧和营养物的肌肉组织因延长的压力而表现出最坏的影响。正如在其它慢性溃疡中所示，再灌注损伤会损害组织。使用众所周知的赋形剂，可以将制剂的提取物和活性化合物配制成药物或化妆品，不过，喷雾制剂、霜剂、水凝胶和浸渍的载体材料例如敷料、纱布和绷带是有利的。由于本专利技术的化合物在抑制皮质醇的产生中起作用，因此它们可应用于治疗由皮质醇合成增加引起的疾病，例如库欣综合征。
技术介绍
已知鼠尾草属的种类(Salviaspp)的提取物和从其中分离的许多丹参酮化合物具有药用特性(参见，例如JournalofMedicinalPlantsResearch4,2813-2820,29DecemberSpecialReview,2010)，且申请人自己的专利公开号WO2009050451教导了从鼠尾草属的种类得到的包含确定的丹参酮的提取物的抗微生物活性。西方世界中约2％的一般人群患有慢性创伤，对患者的生活质量造成严重的不良影响。这也造成了重大的经济负担，近2％的卫生预算用于护理慢性伤口和住院治疗(Schreml等人(2010)JAmAcadDermatol63,866-881；Sgonc和Gruber(2012)Gerontology59,159-164)。尽管这种高发病率和经济负担，但是慢性伤口的处置结果远不能令人满意，且迫切需要新型疗法改善患者的生活质量和降低医疗成本。对慢性伤口的发病机制具有特异性的活性成分是非常需要的。这类活性化合物必须能够使“错误激活”的调节途径正常化，并且必须没有任何毒性和过敏可能性。申请人目前已经令人意外地发现，包含丹参酮的鼠尾草属的种类的提取物和从其中分离的许多丹参酮化合物、特别是丹参酮I和二氢丹参酮是CYP11B1的有效抑制剂，且照此可以预期它们可用于治疗病症受益于抑制皮质醇合成的病症，例如治疗伤口，特别是慢性伤口，其原因在于，CYP11B1的抑制有益于加速伤口愈合。这种治疗应用的原理来自于CYP11B1是在人肾上腺和皮肤中表达的产生皮质醇的酶这一事实(图1)，并且已经显示CYP11B1的抑制促进人皮肤外植体中和猪体内的伤口愈合(Vukelic等人(2011)JBiolChem286,10265-10275)。重要地，在涉及皮质醇生物合成的酶的表达方面，啮齿动物和其它低级哺乳动物种类的皮肤不同于人的皮肤。例如，在小鼠中，11β-HSD1在慢性伤口中得到上调。Cyp11B1既没有在小鼠和大鼠中的未受伤的皮肤中表达、也没有在创伤后的皮肤中表达(Tiganescu等人,JEndocrinol221,51-61；DallaValle等人,JSteroidBiochemMolBiol43,1095-1098)。显著地，申请人已经确定存在于乙醇鼠尾草属提取物中的某些化合物抑制Cyp11B。由于Cyp11B1是人中的关键靶标，所以它们能够应用于治疗人的伤口，特别是慢性伤口和其它病症。对例如啮齿类动物或其它低级哺乳动物报告的数据不是用于预测人皮肤中的伤口愈合作用的适合的模型，并且不会导致得出它们具有用于治疗例如慢性伤口或涉及皮质醇产生的相关的病症，例如库欣综合症的用途的结论。在这方面，皮质醇合成中最重要的酶是CYP11B1。CYP11B1是将无活性糖皮质激素11-脱氧皮质醇转化为高活性皮质醇的酶。CYP11B1在人体皮肤中的表达和活性受到严格地调节，特别是在伤口愈合过程中。受伤后，CYP11B1的表达和活性得到显著地上调，特别是在第二天期间，以便在检查中保持炎症应答，但在受伤后第三天和第四天恢复到对照值，以保护糖皮质激素诱导的角质形成细胞增殖/迁移的抑制和其它对伤口愈合必不可少的重要过程(Vukelic等人(2011)JBiolChem286,10265-10275)。然而，在慢性伤口中，CYP11B1的表达保持持久性地升高(US8,802,660B2)。抑制皮质醇的产生由此可能会逆转延长的皮质醇暴露在慢性伤口中的有害作用。在与Vukelic等人(2011)JBiolChem286,10265-10275)使用的相同的离体人皮肤伤口模型中，使用没有11β-HSD1抑制活性的高效CYP11B1抑制剂，申请人已经证实了CYP11B1作为伤口愈合的靶标。与媒介物对照组相比，使用这种CYP11B1抑制剂作为化学探针，他们观察到显著地更快的愈合过程和归因于表皮细胞再生的完全伤口闭合。因此，CYP11B1的抑制可以被认为是治疗特别是慢性伤口的新颖的、非常富有希望的疗法。此外，环境干燥(也诱导皮肤屏障功能障碍)显著地增加皮肤等效模型中的CYP11B1表达和活性(Takei等人(2013)ExpDermatol22,662-664)。短波长的UV光(UVB和UVC)是刺激哺乳动物皮肤中皮质醇和皮质酮合成的另一重要环境应激物。显示增加的合成速率是由人皮肤中几种类固醇生成酶的上调介导，包括CYP11B1和1本文档来自技高网...

【技术保护点】
来源于鼠尾草属的种类的包含一种或多种丹参酮化合物的植物提取物，或者一种或多种丹参酮化合物，其包含CYP11B1抑制量的丹参酮I和/或二氢丹参酮，它们用于治疗伤口或库欣综合征。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.03 GB 1421479.51.来源于鼠尾草属的种类的包含一种或多种丹参酮化合物的植物提取物，或者一种或多种丹参酮化合物，其包含CYP11B1抑制量的丹参酮I和/或二氢丹参酮，它们用于治疗伤口或库欣综合征。2.如权利要求1中所要求保护的来源于鼠尾草属的种类的包含一种或多种丹参酮化合物的植物提取物，或一种或多种丹参酮化合物，其中所述伤口是慢性伤口。3.如权利要求2中所要求保护的来源于鼠尾草属的种类的包含一种或多种丹参酮化合物的植物提取物，或一种或多种丹参酮化合物，其中所述慢性伤口与糖尿病相关。4.如权利要求2中所要求保护的来源于鼠尾草属的种类的包含一种或多种丹参酮化合物的植物提取物，或一种或多种丹参酮化合物，其中所述慢性伤口是静脉或动脉溃疡。5.如权利要求2中所要求保护的来源于鼠尾草属的种类的包含一种或多种丹参酮化合物的植物提取物，或一种或多种丹参酮化合物，其中所述慢性伤口与延长的压力相关。6.如权利要求2中所要求保护的来源于鼠尾草属的种类的包含一种或多种丹参酮化合物的植物提取物，或一种或多种丹参酮化合物，其中所述慢性伤口与放射性烧伤相关。7.如权利要求1中所要求保护的来源于鼠尾草属的种类的包含一种或多种丹参酮化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·B·加拉格尔，R·W·哈特曼，M·恩格尔，A·科克，C·J·范柯鹏，
申请(专利权)人：凡诺华英国有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB