利用肝细胞生长因子和基质细胞衍生因子1α的用于预防或治疗外周动脉疾病的组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含(a)肝细胞生长因子(Hepatocyte Growth Factor，HGF)或上述肝细胞生长因子的异构体及基质细胞衍生因子1α(Stromal Cell derived Factor 1α，SDF‑1α)或者(b)编码肝细胞生长因子的多核苷酸及编码基质细胞衍生因子1α的多核苷酸作为有效成分的用于预防或治疗外周动脉疾病的药剂学组合物。在利用本发明专利技术的组合物的情况下，比单独利用通过显著促进血管内皮细胞迁移和血管生成来编码肝细胞生长因子、上述肝细胞生长因子的异构体及基质细胞衍生因子1α或上述基质细胞衍生因子1α的蛋白质的多核苷酸的情况，可更加有效地预防或治疗外周动脉疾病(例如，缺血性肢体疾病)。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利用肝细胞生长因子和基质细胞衍生因子1α的用于预防或治疗外周动脉疾病的组合物
本专利技术涉及本专利技术涉及包含肝细胞生长因子(HepatocyteGrowthFactor，HGF)或上述肝细胞生长因子的异构体及基质细胞衍生因子1α(StromalCellderivedFactor1α，SDF-1α)或者编码上述蛋白质的多核苷酸作为有效成分的用于预防或治疗外周动脉疾病的药剂学组合物。
技术介绍
本专利申请主张对于在2014年9月26日提交于韩国知识产权局的韩国专利申请第10-2014-0129361号的优先权，上述专利申请的公开事项记载于本说明书中作为参照。心血管疾病(Cadiovasculardisease)为由于血管硬化等的原因而使血管变狭窄或堵塞的疾病，大体可分为冠状动脉疾病(CoronaryArteryDisease，CAD)和外周动脉疾病(PeripheralArteryDisease，PAD)。其中，作为典型的外周动脉疾病的种类包括缺血性肢体疾病(IschemicLimbDisease)。迄今为止，在治疗心血管疾病的方面上大多数使用扩张血管的药物或利用外科手术。但在缺血性肢体疾病的情况下因被腐烂的痛苦过于严重而根据患者服用全身性抗止痛药，若发展至严重则存在导致切割腿部或死亡的情况，因此实情为需要从根本上治疗这些病情的方案。另一方面，作为用于基因治疗的基因载体的表达运载体记载于WO2000/040737中。并且，在WO2003/078568中记载了对于利用肝细胞生长因子基因的下肢缺血性疾病的治疗效果。在本说明书全文中，参照了多项论文及专利文献并表示了其引用。所引用的论文及专利文献的公开内容全部插入于本说明书中作为参照，由此更加明确地说明本专利技术所属领域的
和本专利技术的内容。
技术实现思路
技术问题本专利技术人努力开发对于可以预防或治疗外周动脉疾病的药物的研究。其结果，确认出：在并用肝细胞生长因子或上述肝细胞生长因子的异构体及基质细胞衍生因子1α，或者编码上述蛋白质的多核苷酸的情况下，比单独利用各个编码肝细胞生长因子、基质细胞衍生因子1α或上述基质细胞衍生因子1α的蛋白质的多核苷酸的情况，更加有效地治疗外周动脉疾病，由此完成了本专利技术。因此，本专利技术的目的在于，提供用于预防或治疗外周动脉疾病的药剂学组合物。本专利技术的其他目的在于，用于预防或治疗外周动脉疾病的方法。根据以下专利技术的详细说明、专利技术要求保护范围及附图更加明确地说明本专利技术的其他目的和优点。解决问题的方案根据本专利技术的一实施方式，本专利技术提供包含(a)肝细胞生长因子或上述肝细胞生长因子的异构体及基质细胞衍生因子1α或者(b)编码肝细胞生长因子的多核苷酸及编码基质细胞衍生因子1α的多核苷酸作为有效成分的用于预防或治疗外周动脉疾病的药剂学组合物。本专利技术人努力开发对于可以预防或治疗外周动脉疾病的药物的研究.其结果，确认出：在并用肝细胞生长因子或上述肝细胞生长因子的异构体及基质细胞衍生因子1α，或者编码上述蛋白质的多核苷酸的情况下，比单独利用各个编码肝细胞生长因子、基质细胞衍生因子1α或上述基质细胞衍生因子1α的蛋白质的多核苷酸的情况，更加有效地治疗外周动脉疾病。本专利技术的治疗战略大体可分为两个方式，即，蛋白质治疗和基因治疗。根据本专利技术的蛋白质治疗剂的战略，并用肝细胞生长因子或上述肝细胞生长因子的异构体、以及基质细胞衍生因子1α蛋白质。另一方面，根据本专利技术的基因治疗剂的战略，给药编码肝细胞生长因子的一个以上的核苷酸序列及编码基质细胞衍生因子1α的一个以上的核苷酸序列。编码肝细胞生长因子的一个以上的核苷酸序列及编码基质细胞衍生因子1α的一个以上的核苷酸序列可以用一个多核苷酸来提供，或者可以用额外的多核苷酸来提供。根据本专利技术的一实施例，本专利技术的编码肝细胞生长因子的一个以上的核苷酸序列及编码基质细胞衍生因子1α的一个以上的核苷酸序列可以用额外的多核苷酸来提供。以下，对本专利技术进行详细说明。本说明书中所使用的术语“肝细胞生长因子的异构体(isoform)”指包含所有的对立基因异构体(variants)的、具有从动物中自然产生(naturallyoccurring)的肝细胞生长因子的氨基酸序列和至少80％相同的氨基酸序列的肝细胞生长因子的多肽。例如，肝细胞生长因子的异构体均包括肝细胞生长因子的正常型(normalform)或野生型(wildtype)，以及肝细胞生长因子的多样异构体(例如，剪接异构体和缺损突异构体)。本说明书中所使用的术语“预防”指通过本专利技术的组合物的给药来抑制外周动脉疾病或延迟疾病进行的所有行为。本说明书中所使用的术语“治疗”指(a)用于抑制外周动脉疾病的发展的治疗、(b)用于减轻外周动脉疾病的治疗以及(c)用于去除外周动脉疾病的治疗。根据本专利技术的一实施例，本专利技术的肝细胞生长因子包含重组的人肝细胞生长因子的蛋白质。根据本专利技术的其他实施例，本专利技术的肝细胞生长因子包括序列表中序列1的氨基酸序列。根据本专利技术的一实施例，本专利技术的肝细胞生长因子的异构体包含全长肝细胞生长因子(fulllengthHGF，flHGF)和缺损的变异性肝细胞生长因子(deletedvariantHGF，dHGF)。本说明书中所使用的术语“全长肝细胞生长因子”指动物肝细胞生长因子的1-728氨基酸序列，根据一实施例的术语“全长肝细胞生长因子”指哺乳动物的肝细胞生长因子的1-728氨基酸序列，根据其他实施例的术语“全长肝细胞生长因子”指人肝细胞生长因子的1-728氨基酸序列。本说明书中所使用的术语“缺损的变异性肝细胞生长因子”指动物肝细胞生长因子基因，根据一实施例“缺损的变异性肝细胞生长因子”指通过哺乳动物的肝细胞生长因子基因的选择性剪接来生成的肝细胞生长因子的蛋白质的缺损的异构体。根据本专利技术的其他实施例，本专利技术的缺损的变异性肝细胞生长因子为由全长肝细胞生长因子序列中的α链的第一Kringle域中被缺损5个氨基酸(F、L、P、S及S)之后的723个氨基酸形成的人肝细胞生长因子。根据本专利技术的一实施例，本专利技术的全长肝细胞生长因子包括序列表中序列2的氨基酸序列，本专利技术的缺损的变异性肝细胞生长因子包括序列表中序列3的氨基酸序列。根据本专利技术的一实施例，本专利技术的基质细胞衍生因子1α包括序列表中序列4氨基酸序列或序列表中序列8的氨基酸序列。如下实施例中所证明，确认出：在将本专利技术的肝细胞生长因子和基质细胞衍生因子1α的蛋白质并用处理在人脐静脉内皮细胞(humanumbilicalveinendothelialcell，HUVEC)的情况下，比单独处理各个蛋白质的情况，更加有效地促进血管内皮细胞迁移程度和血管生成程度，由此在以并用肝细胞生长因子和基质细胞衍生因子1α的蛋白质的方式给药的情况下，可以更加有效地利用于外周动脉疾病的预防或治疗上。根据本专利技术的一实施例，本专利技术的肝细胞生长因子的异构体是由额外的核苷酸序列来进行编码，或由单一的多核苷酸来进行编码。在本专利技术的药剂学组合物中，肝细胞生长因子的异构体在由额外的多核苷酸来进行编码的情况下，包含两个以上的多核苷酸，并肝细胞生长因子的异构体在根据单一的多核苷酸来进行编码的情况下包含包含上述单一多核苷酸的一个以上的多核苷酸。本专利技术的多核苷酸能够以操作可能的方式与用于调本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于预防或治疗外周动脉疾病的药剂学组合物，其特征在于，包含(a)肝细胞生长因子或上述肝细胞生长因子的异构体及基质细胞衍生因子1α或者(b)编码肝细胞生长因子的多核苷酸及编码基质细胞衍生因子1α的多核苷酸作为有效成分。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.09.26 KR 10-2014-01293611.一种用于预防或治疗外周动脉疾病的药剂学组合物，其特征在于，包含(a)肝细胞生长因子或上述肝细胞生长因子的异构体及基质细胞衍生因子1α或者(b)编码肝细胞生长因子的多核苷酸及编码基质细胞衍生因子1α的多核苷酸作为有效成分。2.根据权利要求1所述的用于预防或治疗外周动脉疾病的药剂学组合物，其特征在于，上述肝细胞生长因子包括序列表中序列1的氨基酸序列。3.根据权利要求1所述的用于预防或治疗外周动脉疾病的药剂学组合物，其特征在于，上述肝细胞生长因子的异构体包含全长肝细胞生长因子和缺损的变异性肝细胞生长因子。4.根据权利要求3所述的用于预防或治疗外周动脉疾病的药剂学组合物，其特征在于，上述全长肝细胞生长因子包括序列表中序列2的氨基酸序列，上述缺损的变异性肝细胞生长因子包括序列表中序列3的氨基酸序列。5.根据权利要求1所述的用于预防或治疗外周动脉疾病的药剂学组合物，其特征在于，上述基质细胞衍生因子1α包括序列表中序列4的氨基酸序列或序列表中序列8的氨基酸序列。6.根据权利要求1所述的用于预防或治疗外周动脉疾病的药剂学组合物，其特征在于，编码上述肝细胞生长因子的多核苷酸包括属于人肝细胞生长因子基因的外显子1至4的序列、人肝细胞生长因子基因的内含子4或...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑在均，李政勳，李那妍，
申请(专利权)人：百疗医株式会社，
类型：发明
国别省市：韩国,KR