生物相容性的碘化二酚单体和聚合物制造技术

本发明专利技术公开了单体化合物，其可以被聚合以形成新的生物可降解的和生物可再吸收的聚合物和共聚物。虽然不限于此，但这些聚合物和共聚物，可以适用于辐射不透性，并且可用于医疗器械应用以及控制释放的治疗制剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】生物相容性的碘化二酚单体和聚合物相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2015年3月26日提交的美国临时专利申请No.62/138,572和2014年12月23日提交的美国临时专利申请No.62/096,420的优先权，为了所有目的，它们的全部内容通过引用并入本文。专利
本专利技术涉及新型的单体化合物，其可以被聚合以形成新的生物可降解和生物可再吸收的聚合物和共聚物。虽然不限于此，但是这些聚合物和共聚物可以适用于辐射不透性，并且可用于医疗器械应用以及控制释放的治疗制剂。因此，本专利技术还涉及新的适用于可植入医疗器械的生物相容性聚合物，以及用于这样的聚合物的单体。特别地，本专利技术涉及由化合物的单体类似物聚合的聚合物，该单体类似物天然存在于人体中且有助于由其制备的聚合物的有利合成、加工和材料性质。专利技术背景二酚是聚碳酸酯、聚亚氨基碳酸酯、聚芳酯、聚氨酯等的单体起始原料。美国专利No.5,099,060公开了基于3-(4-羟基苯基)丙酸和L-酪氨酸烷基酯(脱氨基酪氨酰-酪氨酸烷基酯)的二酚单体。随后的相关专利涉及这种碱性单体结构的变化，包括卤化的辐射不透性的双酚单体，例如美国专利申请公开No.2006/0034769所公开的3,5-二碘代脱氨基酪氨酰-酪氨酸酯(I2DTX，其中X＝酯基，例如E＝乙基，H＝己基，O＝辛基等)。两个出版物的公开内容均通过引用并入本文。适用于各种生物工程应用的其他聚合物的实例包括美国专利No.5,665,831和No.6,475,477中公开的那些，以及美国专利公开No.2006/0024266中描述的聚合物，所有这些的公开内容也通过引用并入本文。美国专利No.8,252,887和No.8,476,399描述了单体化合物以及生物可降解和生物可再吸收的聚合物和共聚物的类型。这些专利和申请中的每一个的公开内容也通过引用并入本文。尽管这些单体可用于合成用于许多医用植入物应用的聚合物，但是快速发展的生物工程领域已经产生了对不同类型聚合物的多样化库(其提供各种物理和机械性质的选择)的需求。期望有许多不同材料的库，使得特定的聚合物性质可以与正在开发的具体应用的要求最佳地匹配。专利技术概述如本文所述，所公开的实施方案解决了这些需求。各种实施方案提供衍生自新单体的聚合物组合物，含有该组合物的医疗器械，以及使用所述聚合物组合物和器械的方法。提供了新类型的单体化合物，其可以被聚合以形成新的聚合物和共聚物，尽管不限于此，但聚合物和共聚物可以适用于辐射不透性，并且可用于医疗器械应用和控制释放的治疗制剂，但不限于此。更具体地，本专利技术引入了一类新的单体，它们聚合以形成聚合物和与至少一种或多种芳香性重复单元(其是天然存在于人体中的化合物的类似物)聚合以形成共聚物。在一个实施方案中，通过使具有式Ia结构的羟基烷酸或其硫或氨基类似物与具有式Ib结构的羟基芳基烷酸或羟基芳基烯酸或其硫或氨基类似物反应来提供共聚物：其中X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地选自O、S和NR3，其中R3选自氢和含有1至6个碳原子的烷基；Ar1是亚苯基、其任选被一至四个独立地选自卤素、卤代甲基、卤代甲氧基、甲基、甲氧基、硫代甲基、硝基、亚砜和磺酰基的取代基取代；且B选自任选取代的含有1至18个碳原子的亚烷基、任选取代的含有1至18个碳原子的杂亚烷基、任选取代的含有2至18个碳原子的亚烯基和任选取代的含有2至18个碳原子的杂亚烯基。在式Ia的一个实施方案中，各X1、X2、X3、X4和X5都是氧原子，并且Ar1被至少一个卤素原子取代。虽然不限于此，但是如上所述，Ar1环可以被两个卤素原子(例如碘或溴)取代，优选在X1的邻位。此外，R1可以是含有1至10个碳原子的烷基，或者可以是键。在优选的实施方案中，R1是键。提供了这样的实施方案，其中B是亚甲基，并且X4和X5是氧，其中式Ia单体是乙醇酸，且所得聚合物是与式Ib单体共聚的聚乙醇酸(PGA)。还包括这样的实施方案，其中B是甲基取代的亚甲基并且X4和X5是氧，其中式Ia单体是乳酸，且所得聚合物是与式Ib单体共聚的聚乳酸(PLA)。可以使用乙醇酸和乳酸这两者，在这种情况下，所得聚合物是与式Ib单体共聚的聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)。当式Ib单体是辐射不透性时，提供了PGA、PLA和PLGA的辐射不透性的类似物的实施方案。在另外的实施方案中，提供具有式IIa结构的芳香族单体化合物：其中f为0或1，X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地选自O、S和NR3，其中R3选自氢和含有1至6个碳原子的烷基。Ar1和Ar2各自独立地为亚苯基、其任选被1至4个独立地选自卤素、卤代甲基、卤代甲氧基、甲基、甲氧基、硫代甲基、硝基、亚砜和磺酰基的取代基取代。R2是键或选自任选取代的各自含有1至10个碳原子的烷基、杂烷基、烯基和杂烯基；R5和R6独立地选自氢和含有1至6个碳原子的烷基。B选自羰基、任选取代的烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的烯基和任选取代的杂烯基，或者B、X3和X4这样选择，使得HX3-B-X4H限定羟基封端的大分子单体、巯基封端的大分子单体或胺封端的大分子单体。B优选地选自羰基、任选取代的1至18个碳原子的亚烷基以及具有以下结构的基团：其中B2选自任选取代的亚烷基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的亚烯基和任选取代的杂亚烯基，或者B2、X3、X4、X7和X8这样选择，使得定义封端的大分子单体。通过使1摩尔具有结构HX3–B–X4H的化合物与约1摩尔式Ib的化合物(f＝0)或约2摩尔式Ib化合物(f＝1)进行反应来制备式IIa的化合物。根据一个实施方案，X1、X2、X3、X4、X5和X6各自为氧原子。根据另一个实施方案，Ar1和Ar2都独立地被至少一个卤素原子取代。在另一个实施方案中，Ar1和Ar2都被两个碘原子邻位取代。此外，R2可以是含有1至10个碳原子的烷基，或可以是键。在优选的实施方案中，R2是键。在另外的实施方案中，B是亚甲基或甲基取代的亚甲基。在一个实施方案中，羟基封端的大分子单体嵌段包含至少一种选自羟基封端的聚己内酯、羟基封端的聚乳酸、羟基封端的聚乙醇酸、羟基封端的聚(乳酸-共-乙醇酸)、羟基封端的聚(亚烷基二醇)、聚(环氧烷)和羟基封端的聚二噁烷酮的大分子单体嵌段。在另一个实施方案中，亚烷基二醇是己二醇。在一个实施方案中，大分子单体二羧酸酯嵌段包含至少一种选自聚己内酯二羧酸酯、聚乳酸二羧酸酯、聚乙醇酸二羧酸酯、聚(乳酸-共-乙醇酸)二羧酸酯、聚(亚烷基二醇)二羧酸酯、聚(环氧烷)二羧酸酯和聚二噁烷酮二羧酸酯的大分子单体嵌段。在另一个实施方案中，亚烷基二醇是己二醇。大分子单体嵌段可以是均聚物，或者大分子单体嵌段可以与例如光气共聚，以形成碳酸酯大分子单体二羧酸酯。当式Ha的化合物的R5和R6为烷基时，化合物不是单体，而是用于需要非反应性化合物的其他潜在的最终用途，特别是当化合物是辐射不透性时。上述式IIa化合物中的每一个可以适合于在具有式IIb结构的聚合物组合物中作为重复单元：其中f为0或1，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、R2、R3、R5、R6、Ar1、Ar2、B、B1和B2及其优选的种类与上文针对式IIa所述相同。根据式IIb的聚合物包括具有羟基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种共聚物，其包含具有以下结构的第一重复单元：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.12.23 US 62/096,420;2015.03.26 US 62/138,5721.一种共聚物，其包含具有以下结构的第一重复单元：以及具有以下结构的第二重复单元：其中X1、X2、X4和X5独立地选自O、S和NR3，其中R3选自氢和含有1至6个碳原子的烷基；Ar1选自亚苯基、其任选被一至四个独立地选自卤素、卤代甲基、卤代甲氧基、甲基、甲氧基、硫代甲基、硝基、亚砜和磺酰基的取代基取代；B选自任选取代的含有1至18个碳原子的亚烷基、任选取代的含有1至18个碳原子的杂亚烷基、任选取代的含有2至18个碳原子的亚烯基和任选取代的含有2至18个碳原子的杂亚烯基。2.如权利要求1所述的聚合物，其中X1、X2、X4和X5都是氧原子。3.如权利要求1所述的聚合物，其中Ar1是被至少一个碘原子取代的亚苯基。4.如权利要求3所述的聚合物，其中Ar1是在X1邻位的位置上被两个碘原子取代的亚苯基。5.如权利要求1所述的聚合物，其中B是包含结构(CH2)n的亚烷基，其中n是1至10的整数。6.如权利要求5所述的聚合物，其中n是选自3、5和6的整数。7.如权利要求5所述的聚合物，其中B是具有式-CH2-的亚甲基。8.如权利要求5所述的聚合物，其中B是具有式-CH(CH3)-的支链亚乙基。9.乳酸与3,5-二碘-4-羟基苯甲酸的辐射不透性共聚物。10.乙醇酸与3,5-二碘-4-羟基苯甲酸的辐射不透性共聚物。11.乳酸和乙醇酸与3,5-二碘-4-羟基苯甲酸的辐射不透性共聚物。12.一种化合物，其具有以下结构：其中X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地选自O、S和NR3，其中R3选自氢和含有1至6个碳原子的烷基；Ar1和Ar2独立地选自亚苯基、其被1至4个碘原子取代并且任选被独立地选自其他卤素、卤代甲基、卤代甲氧基、甲基、甲氧基、硫代甲基、硝基、亚砜和磺酰基的取代基取代；R2是键或选自任选取代的含有1至10个碳原子的亚烷基、任选取代的含有1至10个碳原子的杂亚烷基、任选取代的含有2至10个碳原子的亚烯基和任选取代的含有2至10个碳原子的杂亚烯基；R5和R6独立地选自氢和含有1至6个碳原子的烷基；并且B是羰基。13.如权利要求12所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5和X6各自为O原子。14.如权利要求13所述的化合物，其中Ar1和Ar2均为被两个碘原子取代的亚苯基。15.如权利要求12所述的化合物，其中R2是含有1至10个碳原子的亚烷基或键。16.如权利要求12所述的化合物，其中R2是键。17.一种聚合物，其包含至少一个具有以下结构的重复单元：其中X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地选自O、S和NR3，其中R3选自氢和含有1至6个碳原子的烷基；Ar1和Ar2独立地选自亚苯基、其任选被一至四个独立地选自卤素、卤代甲基、卤代甲氧基、甲基、甲氧基、硫代甲基、硝基、亚砜和磺酰基的取代基取代；R2是键或选自任选取代的含有1至10个碳原子的亚烷基、任选取代的含有1至10个碳原子的杂亚烷基、任选取代的含有2至10个碳原子的亚烯基和任选取代的含有2至10个碳原子的杂亚烯基；并且B是羰基。18.如权利要求17所述的聚合物，其中X1、X2、X3、X4、X5和X6各自为氧原子。19.如权利要求17所述的聚合物，其中Ar1和Ar2各自独立地为被至少一个碘原子取代的亚苯基。20.如权利要求19所述的聚合物，其中Ar1和Ar2均为被两个碘原子取代的亚苯基。21.如权利要求17所述的聚合物，其中R1和R2各自独立地为含有1至10个碳原子的亚烷基或键。22.如权利要求20所述的聚合物，其中R2是键。23.如权利要求17所述的聚合物，其特征在于，所述聚合物是与羟基封端的大分子单体、巯基封端的大分子单体或氨基封端的大分子单体的嵌段共聚物。24.如权利要求23所述的聚合物，其中所述羟基封端的大分子单体嵌段包含至少一种选自羟基封端的聚己内酯、羟基封端的聚乳酸、羟基封端的聚乙醇酸、羟基封端的聚(乳酸-共-乙醇酸)、羟基封端的聚(亚烷基二醇)、聚(环氧烷)和羟基封端的聚二噁烷酮的大分子单体嵌段。25.如权利要求24所述的聚合物，其中所述亚烷基二醇是己二醇。26.如权利要求23所述的聚合物，其中所述聚合物与所述羟基封端的大分子单体的重量比为约25:75至约99:1。27.如权利要求17所述的聚合物，其包含至少一个具有以下结构的重复单元：其中HX6-D-X1H定义为含有至多24个碳原子的亚烷基二醇、含有至多24个碳原子的亚烷基二胺、含有至多24个碳原子的亚烷基二硫醇、羟基封端的大分子单体、巯基封端的大分子单体或胺基封端的大分子单体。28.如权利要求27所述的聚合物，其中所述羟基封端的大分子单体嵌段包含至少一种选自羟基封端的聚己内酯、羟基封端的聚乳酸、羟基封端的聚乙醇酸、羟基封端的聚(乳酸-共-乙醇酸)、羟基封端的聚(亚烷基二醇)、聚(环氧烷)和羟基封端的聚二噁烷酮和羟基封端的聚(碳酸三亚甲基酯)的大分子单体嵌段。29.一种化合物，其具有以下结构：其中f为0或1；X1、X2、X3、X4、X5和X6独立地选自O、S和NR3，其中R3选自氢和含有1至6个碳原子的烷基；Ar1和Ar2独立地选自亚苯基、其被1至4个碘原子取代并任选被独立地选自卤素、卤代甲基、卤代甲氧基、甲基、甲氧基、硫代甲基、硝基、亚砜和磺酰基的取代基取代；R2独立地是键或选自任选取代的含有1至10个碳原子的亚烷基、任选取代的含有1至10个碳原子的杂亚烷基、任选取代的含有2至10个碳原子的亚烯基和任选取代的含有2至10个碳原子的杂亚烯基；R5和R6独立地选自氢和含有1至6个碳原子的烷基；和B选自具有1至18个碳原子的任选取代的亚烷基和具有以下结构的基团：其中B2选自任选取代的亚烷基、任选取代的杂亚烷基、任选取代的亚烯基和任选取代的亚杂烯基，或者选择B2、X3、X4、X7和X8使得定义封端的大分子单体。30.如权利要求31所述的化合物，其中所述封端的大分子单体是大分子单体二羧酸酯。31.如权利要求32所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4、X5和X6各自为氧原子。32.如权利要求31所述的化合物，其中Ar1和Ar2均为被两个碘原子取代的亚苯基。33.如权利要求32所述的化合物，其中R2为含有1至10个碳原子的亚烷基或键。34.如权利要求32所述的化合物，其中两个R2均为键。35.如权利要求32所述的化合物，其中B1为含有1至18个碳原子的亚烷基。36.如权利要求35所述的化合物，其中B1由亚烷基组成，所述亚烷基含有选自三个碳原子、五个碳原子和六个碳原子的碳原子数。37.如权利要求30所述的化合物，其中所述大分子单体二羧酸酯包含聚乳酸大分子单体嵌段。38.如权利要求30所述的化合物，其中所述大分子单体二羧酸酯包含聚乙醇酸大分子单体嵌段。39.如权利要求30所述的化合物，其中所述大分子单体二羧酸酯包含聚(乳酸-共-乙醇酸)大分子单体嵌段。40.如权利要求30所述的化合物，其中所述大分子单体二羧酸酯包含聚己内酯大分子单体嵌段。41.如权利要求30所述的化合物，其中所述大分子单体二羧酸酯包含选自聚(亚烷基二醇)、聚(环氧烷)和聚二噁烷酮...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·博利卡尔，J·B·科恩，
申请(专利权)人：新泽西鲁特格斯州立大学，
类型：发明
国别省市：美国,US