IL‑17A结合蛋白制造技术

IL‑17A的结合分子。所述结合分子可用于治疗病症，例如银屑病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL-17A结合蛋白专利
本专利技术涉及IL-17A结合分子，以及这样的结合分子在疾病的治疗中的用途。引言银屑病(psoriasis)是影响世界人口的2-3％(～1.25亿患者)的慢性的复发和缓和的炎性皮肤病，其导致显著的发病率和降低的生活品质，这主要归因于在皮肤的可见区域中的临床发作和损毁容貌的病变、系统性表现和药物相关的副作用。在多于80％的患者中观察到了被称为“寻常斑块状银屑病(plaquepsoriasisvulgaris)”的疾病的常见形式并且其特征在于红色鳞状斑块(通常在肘部、膝盖、头皮和臀部)，其尺寸可以从最小变化至涉及整个皮肤表面。取决于体表面积(BSA)涉及的程度，银屑病可以分类为轻度(<3％BSA涉及)、中度(3-10％BSA)和重度(>10％BSA)疾病。局部药剂如皮质类固醇(corticosteroid)、维生素D衍生物、煤焦油和局部类视色素(topicalretinoid)是银屑病的初期控制的基础并且是在整个疾病严重程度范围内施加至患者的治疗阶梯(treatmentladder)的重要部分。通常为被诊断患有轻度至中度疾病的患者指定局部药剂作为单一疗法。通常为患有重度疾病的患者指定局部药剂作为光疗法或系统性(小分子)疗法如甲氨蝶呤(methotrexate)、环孢菌素(cyclosporine)或口服类视色素的辅助。用于中度至重度银屑病的治疗方案还包括基于抗体的疗法。目前市场上用于治疗银屑病的治疗性产品提供不同程度的症状缓解和降低的复发率，但是目前都不被认为是治愈性的并且它们因此需要长期施用。尽管许多现有的局部药剂可以在短时间段内有效，由于限制治疗的毒性，大多数限于短期使用。这意味着，患者需要对副作用的常规监测和新治疗方案的常规循环。通常为患有重度疾病的患者指定局部药剂作为光疗法或系统性(小分子)疗法如甲氨蝶呤(methotrexate)、环孢菌素(cyclosporine)或口服类视色素的辅助(Nast等人，ArchDermatolRes(2007)299:111–138)。光疗法可以是有效的，但是是不方便的并且与显著的皮肤癌风险有关。小分子系统性疗法与增加的心血管风险；肾功能障碍、白细胞减少症和血小板减少症有关。例如，甲氨蝶呤可能会导致中性粒细胞减少症(neutropenia)和肝损伤并且在没有适当预防措施的情况下对生育期的男性和女性是禁用的。环孢菌素是强效的免疫抑制剂，其对肾脏和血压具有潜在的副作用。阿昔曲丁(acitretin)是具有一定范围的副作用的口服类视色素，并且在没有适当预防措施的情况下对生育期的女性也是禁用的(Nast等人，ArchDermatolRes(2007)299:111–138)。用于中度至重度银屑病的治疗方案还包括基于抗体的疗法。批准的治疗包括阿达木单抗(adalimumab)具有针对TNF-alpha(α)的活性的人源化单克隆抗体、TNF-α抑制剂依那西普(etanercept)TNF-α抑制剂英夫利昔单抗(infliximab)和最近的优特克单抗(ustekinumab)靶向常见的IL12和IL23的p40亚基的人mAb，从而阻断两种细胞因子的信号传导。近年来，Th17通路的重要性已经在银屑病中充分验证并且多种靶向IL17的单克隆抗体(mAb)已经显示出调节这些细胞因子和影响银屑病的显著重要性。IL-17，衍生自T细胞的细胞因子，是针对皮肤中的局部疗法的靶标。尽管银屑病可以在一些患者中具有系统性组成，该疾病主要是皮肤的疾病。由Th17细胞分泌的IL-17通过在这些细胞上存在的IL-17R配合物作用于表皮角质形成细胞，以引发角质形成细胞过度增殖和正在进行的炎症的反馈回路，从而产生银屑病斑块。据信，病理活性的基本要素是局部在皮肤中的，并且因此IL-17/IL-17R相互作用的抑制是针对局部疗法的最佳验证的靶标。这是与其他验证的Th17靶向相比，如IL-23，其中活性的明显阶段是在区域淋巴结中。已经显示在开发中的多种其他单克隆抗体药剂明显地降低患有中度至重度斑块状银屑病的患者中的疾病严重程度。这些药剂包括伊赛珠单抗(ixekizumab)(EliLilly)和苏金单抗(secukinumab)(Novartis)，二者均靶向IL-17A，并且包括布罗达单抗(brodalumab)(Amgen)，其与IL-17RA结合并且抑制IL-17RA的信号传导并且因此将会预期阻断使用这种受体的IL1-7家族成员，包括IL-17A、IL-17F、IL-17A/F和可能的IL-17E。针对IL-17抑制剂的初步临床结果表明了IL-17A在银屑病病理生理学中的重要性。在至多达并且包括基本上确定的III期试验的独立临床试验程序中，已经报道在患有中度至重度斑块状银屑病的患者中所有三种药剂均明显地降低疾病严重程度。已经显示苏金单抗反向调节与病变皮肤中的炎性反应有关的细胞因子、趋化因子和蛋白质。总而言之，IL-17A的抑制允许选择性干预以处理斑块中失调的免疫系统(Girolomoni等人，TheBritishJournalofDermatology.2012a；167(4):717-724,Huebner等人，Gut2012；61:1693-700,Papp等人，NewEnglJMed2012；366:1181-9,Mease等人，NEnglJMed.201412；370(24):2295-306以及Langley等人，NewEnglJMed2014；371:326-38)。目前市场上用于治疗银屑病的治疗性产品提供不同程度的症状缓解和降低的复发率，但是目前都不被认为是治愈性的并且因此需要长期施用。尽管许多现有的局部药剂可以在短时间段内有效，由于限制治疗的毒性，大多数限于短期使用。这意味着，患者需要对副作用的常规监测和新治疗方案的常规循环。光疗法可以是有效的，但是是不方便的并且与显著的皮肤癌风险有关，并且许多常规(小分子)系统性疗法与增加的心血管风险；肾功能障碍、白细胞减少症和血小板减少症有关。系统性生物制剂已经转变了中度至重度银屑病的治疗，但是与任何免疫抑制方案一样，长期使用可能会具有明显的副作用，如增加的感染或恶性肿瘤的风险。当前的治疗干预都不是治愈性的，并且因此均需要长期使用。治疗方案必须通过采取降低毒性的策略来考虑这些，包括轮换或连续疗法、药物假期(drugholiday)、和联合疗法。重要的是，对于一些药物来说，对任何一名患者可以安全接受的暴露存在绝对寿命限制。因此，存在对用于局部和全身用途二者的新型的高度有效并且安全的疗法选项的需要。尤其是，因此存在对在患有重度疾病的患者中具有生物功效的新型局部药物的清楚的未满足的需要，其中长期维持疗法可以在系统性mAb使用之后保持症状处于控制之下并且因此提高长期使用的安全性。类似地，因为它们的疾病不是足够严重而未全身治疗的那些患者将会大幅受益于具有生物功效的药物的局部施用。已经证实抗体本身是用于治疗大量不同疾病适应症的极有效的治疗剂。尤其是，已经存在开发超过各种备选方案的用于治疗用途的完全人抗体的清楚的趋势。然而，由于它们的尺寸和其他物理性质，目前情况是，单克隆抗体需要静脉内(iv)或皮下(sc)施用并且本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种能够结合人IL‑17A的结合分子，所述结合分子包含含有CDR3序列的人重链可变免疫球蛋白结构域(VH)，所述CDR3序列包含SEQ ID NO.3或与SEQ ID NO.3具有至少70％、至少80％、至少90％或至少95％同源性的序列。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.01.12 GB 1500463.31.一种能够结合人IL-17A的结合分子，所述结合分子包含含有CDR3序列的人重链可变免疫球蛋白结构域(VH)，所述CDR3序列包含SEQIDNO.3或与SEQIDNO.3具有至少70％、至少80％、至少90％或至少95％同源性的序列。2.根据权利要求1所述的结合分子，所述结合分子包含至少一种免疫球蛋白单结构域抗体。3.根据权利要求1或2所述的结合分子，其中所述CDR1序列包含SEQIDNO.1或与其具有至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％同源性的序列并且所述CDR2序列包含SEQIDNO.2或与SEQIDNO.1具有至少70％、80％、至少90％、或至少95％同源性的序列。4.根据一个前述权利要求所述的结合分子，其中所述CDR1包含氨基酸序列SEQIDNO.1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165169、173、177、181、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、233、237、241、245、438、442、446、450、454、458或462或者由其组成，所述CDR2包含氨基酸序列SEQIDNO.2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、178、182、186、190、194、198、202、206、210、214、218、222、226、230、234、238、242、246、439、443、447、451、455、459或463或者由其组成，并且所述CDR3包含氨基酸序列SEQIDNO.3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83、87、91、95、99、103、107、111、115、119、123、127、131、135、139、143、147、151、155、159、163、167、171、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243247、440、444、448、452、456、460或464或者由其组成。5.根据一个前述权利要求所述的结合分子，其中所述结合分子具有如图1中对于克隆1.1至1.69中的任一个所示出的CDR1、CDR2和CDR3序列的组合。6.根据权利要求5所述的结合分子，其中在所述结合分子中，所述CDR1是SEQIDNO.1，所述CDR2是SEQIDNO.2并且所述CDR3是SEQIDNO.3，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.5，所述CDR2是SEQIDNO.6并且所述CDR3是SEQIDNO.7，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.9，所述CDR2是SEQIDNO.10并且所述CDR3是SEQIDNO.11，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.13，所述CDR2是SEQIDNO.14并且所述CDR3是SEQIDNO.15，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.17，所述CDR2是SEQIDNO.18并且所述CDR3是SEQIDNO.19，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.21，所述CDR2是SEQIDNO.22并且所述CDR3是SEQIDNO.23，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.25，所述CDR2是SEQIDNO.26并且所述CDR3是SEQIDNO.27，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.29，所述CDR2是SEQIDNO.30并且所述CDR3是SEQIDNO.31，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.33，所述CDR2是SEQIDNO.34并且所述CDR3是SEQIDNO.35，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.37，所述CDR2是SEQIDNO.38并且所述CDR3是SEQIDNO.39，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.41，所述CDR2是SEQIDNO.42并且所述CDR3是SEQIDNO.43，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.45，所述CDR2是SEQIDNO.46并且所述CDR3是SEQIDNO.47，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.49，所述CDR2是SEQIDNO.50并且所述CDR3是SEQIDNO.51，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.53，所述CDR2是SEQIDNO.54并且所述CDR3是SEQIDNO.55，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.57，所述CDR2是SEQIDNO.58并且所述CDR3是SEQIDNO.59，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.61，所述CDR2是SEQIDNO.62并且所述CDR3是SEQIDNO.63，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.65，所述CDR2是SEQIDNO.66并且所述CDR3是SEQIDNO.67，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.69，所述CDR2是SEQIDNO.70并且所述CDR3是SEQIDNO.71，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.73，所述CDR2是SEQIDNO.74并且所述CDR3是SEQIDNO.75，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.77，所述CDR2是SEQIDNO.78并且所述CDR3是SEQIDNO.79，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.81，所述CDR2是SEQIDNO.82并且所述CDR3是SEQIDNO.83，或者其中所述CDR1是SEQIDNO.85，所述CDR2是SEQIDNO.86并且所述CDR3是SEQIDNO.87。7.根据一个前述权利要求所述的结合分子，其中所述VH结构域包含SEQIDNO.4或与SEQIDNO.4具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％或至少95％同源性的序列或者由其组成。8.根据权利要求7所述的结合分子，其中所述VH结构域包含SEQIDNO.4、8、12、16、20、24、28、32、36、40、44、48、52、56、60、64、68、72、76、80、84、88、92、96、100、104、108、112、116、120、124、128、132、136、140、144、148、152、156、160、164、168、172、176、180、184、188、192、196、200、204、208、212、216、220、224、228、232、236、240、244或248、441、445、449、453、457、461或466或者由其组成。9.一种能够结合人IL-17A的结合分子，所述结合分子包含含有CDR3序列的人VH结构域，所述CDR3序列包含SEQIDNO.251或与SEQIDNO.251具有至少70％、至少80％、至少90％或至少95％同源性的序列。10.根据权利要求9所述的结合分子，所述结合分子包含至少一种免疫球蛋白单结构域抗体。11.根据权利要求9或10所述的结合分子，其中所述CDR1序列包含SEQIDNO.249或与其具有至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％同源性的序列并且CDR2序列具有SEQIDNO.250或与其具有至少70％、80％、至少90％、或至少95％同源性的序列。12.根据权利要求9至11中任一项所述的结合分子，其中所述CDR1包含氨基酸序列SEQIDNO.249、253、257、261、265、269、273、277或281，所述CDR2包含氨基酸序列SEQIDNO.250、254、258、262、266、270、274、278或282，并且所述CDR3包含氨基酸序列SEQIDNO.251、255、259、263、267、271、275、279或283。13.根据权利要求9至12中任一项所述的结合分子，其中在所述结合分子中，所述CDR1是SEQIDNO.249，CDR2是SEQIDNO.250并且CDR3是SEQIDNO.251，或者CDR1是SEQIDNO.253，CDR2是SEQIDNO.254并且CDR3是SEQIDNO.255，或者CDR1是SEQIDNO.257，CDR2是SEQIDNO.258并且CDR3是SEQIDNO.259，或者CDR1是SEQIDNO.261，CDR2是SEQIDNO.262并且CDR3是SEQIDNO.263，或者CDR1是SEQIDNO.265，CDR2是SEQIDNO.266并且CDR3是SEQIDNO.267，或者CDR1是SEQIDNO.269，CDR2是SEQIDNO.270并且CDR3是SEQIDNO.271，或者CDR1是SEQIDNO.273，CDR2是SEQIDNO.274并且CDR3是SEQIDNO.275，或者CDR1是SEQIDNO.277，CDR2是SEQIDNO.278并且CDR3是SEQIDNO.279，或者CDR1是SEQIDNO.281，CDR2是SEQIDNO.282并且CDR3是SEQIDNO.283。14.根据权利要求9至13中任一项所述的结合分子，其中所述VH结构域包含SEQIDNO.252或与SEQIDNO.252具有至少70％、至少75％、至少80％、至少90％或至少95％同源性的序列或者由其组成。15.根据权利要求14所述的结合分子，其中所述VH结构域包含SEQIDNO.252、256、260、264、268、272、276、280或284或者由其组成。16.一种能够结合人IL-17A的结合分子，所述结合分子包含...

【专利技术属性】
技术研发人员：布赖恩·爱德华兹，尤拉·拉什玛尔，布莱恩·麦吉尼斯，麦克·罗曼诺斯，托马斯·山道尔，滕毓敏，
申请(专利权)人：克雷森多生物制剂有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB