IL-17A结合蛋白制造技术

IL

【技术实现步骤摘要】
IL
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17A结合蛋白
[0001]本申请是申请号为201680005617.X、申请日为2016年1月12日、专利技术名称为“IL
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17A结合蛋白”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/GB2016/050070的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2015年1月12日，申请号为1500463.3的英国专利申请的优先权。
专利

[0002]本专利技术涉及IL
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17A结合分子，以及这样的结合分子在疾病的治疗中的用途。
[0003]引言
[0004]银屑病(psoriasis)是影响世界人口的2
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3％(～1.25亿患者)的慢性的复发和缓和的炎性皮肤病，其导致显著的发病率和降低的生活品质，这主要归因于在皮肤的可见区域中的临床发作和损毁容貌的病变、系统性表现和药物相关的副作用。在多于80％的患者中观察到了被称为“寻常斑块状银屑病(plaque psoriasis vulgaris)”的疾病的常见形式并且其特征在于红色鳞状斑块(通常在肘部、膝盖、头皮和臀部)，其尺寸可以从最小变化至涉及整个皮肤表面。
[0005]取决于体表面积(BSA)涉及的程度，银屑病可以分类为轻度(<3％ BSA涉及)、中度(3
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10％BSA)和重度(>10％BSA)疾病。局部药剂如皮质类固醇(corticosteroid)、维生素D衍生物、煤焦油和局部类视色素(topicalretinoid)是银屑病的初期控制的基础并且是在整个疾病严重程度范围内施加至患者的治疗阶梯(treatment ladder)的重要部分。通常为被诊断患有轻度至中度疾病的患者指定局部药剂作为单一疗法。通常为患有重度疾病的患者指定局部药剂作为光疗法或系统性(小分子)疗法如甲氨蝶呤 (methotrexate)、环孢菌素(cyclosporine)或口服类视色素的辅助。用于中度至重度银屑病的治疗方案还包括基于抗体的疗法。
[0006]目前市场上用于治疗银屑病的治疗性产品提供不同程度的症状缓解和降低的复发率，但是目前都不被认为是治愈性的并且它们因此需要长期施用。尽管许多现有的局部药剂可以在短时间段内有效，由于限制治疗的毒性，大多数限于短期使用。这意味着，患者需要对副作用的常规监测和新治疗方案的常规循环。
[0007]通常为患有重度疾病的患者指定局部药剂作为光疗法或系统性(小分子)疗法如甲氨蝶呤(methotrexate)、环孢菌素(cyclosporine)或口服类视色素的辅助(Nast等人，Arch Dermatol Res(2007)299:111
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138)。光疗法可以是有效的，但是是不方便的并且与显著的皮肤癌风险有关。小分子系统性疗法与增加的心血管风险；肾功能障碍、白细胞减少症和血小板减少症有关。例如，甲氨蝶呤可能会导致中性粒细胞减少症(neutropenia)和肝损伤并且在没有适当预防措施的情况下对生育期的男性和女性是禁用的。环孢菌素是强效的免疫抑制剂，其对肾脏和血压具有潜在的副作用。阿昔曲丁(acitretin)是具有一定范围的副作用的口服类视色素，并且在没有适当预防措施的情况下对生育期的女性也是禁用的(Nast等人， Arch Dermatol Res(2007)299:111
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138)。
[0008]用于中度至重度银屑病的治疗方案还包括基于抗体的疗法。批准的治疗包括阿达
木单抗(adalimumab)具有针对TNF
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alpha(α) 的活性的人源化单克隆抗体、TNF
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α抑制剂依那西普(etanercept) TNF
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α抑制剂英夫利昔单抗(infliximab)和最近的优特克单抗(ustekinumab)靶向常见的IL12和IL23的p40亚基的人mAb，从而阻断两种细胞因子的信号传导。
[0009]近年来，Th17通路的重要性已经在银屑病中充分验证并且多种靶向 IL17的单克隆抗体(mAb)已经显示出调节这些细胞因子和影响银屑病的显著重要性。IL
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17，衍生自T细胞的细胞因子，是针对皮肤中的局部疗法的靶标。尽管银屑病可以在一些患者中具有系统性组成，该疾病主要是皮肤的疾病。由Th17细胞分泌的IL
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17通过在这些细胞上存在的IL
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17R配合物作用于表皮角质形成细胞，以引发角质形成细胞过度增殖和正在进行的炎症的反馈回路，从而产生银屑病斑块。据信，病理活性的基本要素是局部在皮肤中的，并且因此IL
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17/IL
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17R相互作用的抑制是针对局部疗法的最佳验证的靶标。这是与其他验证的Th17靶向相比，如 IL
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23，其中活性的明显阶段是在区域淋巴结中。
[0010]已经显示在开发中的多种其他单克隆抗体药剂明显地降低患有中度至重度斑块状银屑病的患者中的疾病严重程度。这些药剂包括伊赛珠单抗(ixekizumab)(Eli Lilly)和苏金单抗(secukinumab)(Novartis)，二者均靶向IL
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17A，并且包括布罗达单抗(brodalumab)(Amgen)，其与IL
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17RA结合并且抑制IL
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17RA的信号传导并且因此将会预期阻断使用这种受体的 IL1
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7家族成员，包括IL
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17A、IL
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17F、IL
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17A/F和可能的IL
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17E。针对 IL
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17抑制剂的初步临床结果表明了IL
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17A在银屑病病理生理学中的重要性。在至多达并且包括基本上确定的III期试验的独立临床试验程序中，已经报道在患有中度至重度斑块状银屑病的患者中所有三种药剂均明显地降低疾病严重程度。已经显示苏金单抗反向调节与病变皮肤中的炎性反应有关的细胞因子、趋化因子和蛋白质。总而言之，IL
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17A的抑制允许选择性干预以处理斑块中失调的免疫系统(Girolomoni等人，TheBritish Journal of Dermatology.2012a；167(4):717
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724,Huebner等人，Gut2012；61:1693
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700,Papp等人，New Engl J Med 2012；366:1181
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9,Mease 等人，N Engl J Med.2014 12；370(24):2295
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306以及Langley等人，NewEngl J Med 2014；371:326
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38)。
[0011]目前市场上用于治疗银屑病的治疗性产品提供不同程度的症状缓解和降低的复发率，但是目前都不被认为是治愈性的并且因此需要本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种能够结合人IL
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17A的结合分子，所述结合分子包含含有CDR3序列的人重链可变免疫球蛋白结构域(V
H
)，所述CDR3序列包含SEQ ID NO.3或与SEQ ID NO.3具有至少70％、至少80％、至少90％或至少95％同源性的序列。2.根据权利要求1所述的结合分子，所述结合分子包含至少一种免疫球蛋白单结构域抗体。3.根据权利要求1或2所述的结合分子，其中所述CDR1序列包含SEQ ID NO.1或与其具有至少70％、至少80％、至少90％、或至少95％同源性的序列并且所述CDR2序列包含SEQ ID NO.2或与SEQ ID NO.1具有至少70％、80％、至少90％、或至少95％同源性的序列。4.根据一个前述权利要求所述的结合分子，其中所述CDR1包含氨基酸序列SEQ ID NO.1、5、9、13、17、21、25、29、33、37、41、45、49、53、57、61、65、69、73、77、81、85、89、93、97、101、105、109、113、117、121、125、129、133、137、141、145、149、153、157、161、165 169、173、177、181、185、189、193、197、201、205、209、213、217、221、225、229、233、237、241、245、438、442、446、450、454、458或462或者由其组成，所述CDR2包含氨基酸序列SEQ ID NO.2、6、10、14、18、22、26、30、34、38、42、46、50、54、58、62、66、70、74、78、82、86、90、94、98、102、106、110、114、118、122、126、130、134、138、142、146、150、154、158、162、166、170、174、178、182、186、190、194、198、202、206、210、214、218、222、226、230、234、238、242、246、439、443、447、451、455、459或463或者由其组成，并且所述CDR3包含氨基酸序列SEQ ID NO.3、7、11、15、19、23、27、31、35、39、43、47、51、55、59、63、67、71、75、79、83、87、91、95、99、103、107、111、115、119、123、127、131、135、139、143、147、151、155、159、163、167、171、175、179、183、187、191、195、199、203、207、211、215、219、223、227、231、235、239、243247、440、444、448、452、456、460或464或者由其组成。5.根据一个前述权利要求所述的结合分子，其中所述结合分子具有如图1中对于克隆1.1至1.69中的任一个所示出的CDR1、CDR2和CDR3序列的组合。6.根据权利要求5所述的结合分子，其中在所述结合分子中，所述CDR1是SEQ ID NO.1，所述CDR2是SEQ ID NO.2并且所述CDR3是SEQ ID NO.3，或者其中所述CDR1是SEQ ID NO.5，所述CDR2是SEQ ID NO.6并且所述CDR3是SEQ ID NO.7，或者其中所述CDR1是SEQ ID NO.9，所述CDR2是SEQ ID NO.10并且所述CDR3是SEQ ID NO.11，或者其中所述CDR1是SEQ ID NO.13，所述CDR2是SEQ ID NO.14并且所述CDR3是SEQ ID NO.15，或者其中所述CDR1是SEQ ID NO.17，所述CDR2是SEQ ID NO.18并且所述CDR3是SEQ ID NO.19，或者其中所述CDR1是SEQ ID NO.21，所述CDR2是SEQ ID NO.22并且所述CDR3是SEQ ID...

【专利技术属性】
技术研发人员：布赖恩，
申请(专利权)人：克雷森多生物制剂有限公司，
类型：发明
国别省市：