包含离子浓度依赖性的抗原结合结构域的抗体，FC区变体，IL‑8‑结合抗体，及其应用制造技术

一个非排他性的方面提供从能够以离子浓度‑依赖性的方式结合抗原的抗体进一步改进的分子。备选的非排他性的方面提供对预先存在的ADA具有降低的结合的安全的和更有利的Fc区变体。备选的非排他性的方面提供作为药物优异的新型IL‑8抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含离子浓度依赖性的抗原结合结构域的抗体，FC区变体，IL-8-结合抗体，及其应用
对相关申请的交叉引用本申请涉及和要求2015年2月5日提交的日本优先权专利申请号2015-021371，和2015年9月18日提交的日本优先权专利申请号2015-185254的优先权。这些优先权申请的内容通过参考以其整体结合。
在一个非排他性的方面，本公开涉及包含其抗原结合活性根据离子浓度条件而改变的抗原结合结构域的抗体和含有所述抗体的药物组合物。还提供编码这些抗体的核酸和含有所述核酸的宿主细胞，同样还有抗体和药物组合物的用途和生产方法。在另一非排他性的方面，本公开提供Fc区变体和含有所述变体的抗体和含有所述Fc区变体和抗体的药物组合物。还提供编码Fc区变体和抗体的核酸，和含有所述核酸的宿主细胞，以及所述Fc区变体和抗体以及药物组合物的应用和生产方法。在第三个非排他性的方面，本公开提供抗-IL-8抗体，含有所述抗体的药物组合物，编码所述抗体的核酸，和含有所述核酸的宿主细胞。还提供IL-8抗体和药物组合物的生产方法和在治疗例如IL-8相关病症中的应用。
技术介绍
抗体作为药物引人注意，因为它们在血本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抗体，其包含抗原结合结构域，所述抗原结合结构域的抗原结合活性根据离子浓度条件而改变，其中其等电点(pI)通过修饰可以暴露在所述抗体的表面上的至少一个氨基酸残基而提高。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.05 JP 2015-021371;2015.09.18 JP 2015-185251.一种抗体，其包含抗原结合结构域，所述抗原结合结构域的抗原结合活性根据离子浓度条件而改变，其中其等电点(pI)通过修饰可以暴露在所述抗体的表面上的至少一个氨基酸残基而提高。2.权利要求1所述的抗体，其中所述抗原是可溶性抗原。3.权利要求1或2所述的抗体，其中所述抗原结合结构域是这样的结构域：其在高离子浓度条件下的抗原结合活性高于在低离子浓度条件下的抗原结合活性。4.权利要求1至3中任一项所述的抗体，其中所述离子浓度是氢离子浓度(pH)或钙离子浓度。5.权利要求4所述的抗体，其中其对于抗原在酸性pH范围内与在中性pH范围内的KD比，KD(酸性pH范围)/KD(中性pH范围)是2或更高。6.权利要求1至5中任一项所述的抗体，其与修饰前的抗体相比能够促进抗原从血浆的去除，或其中与修饰前的抗体相比，所述抗体的胞外基质结合活性增强。7.权利要求1至6中任一项所述的抗体，其中所述氨基酸残基修饰是(a)氨基酸残基置换；(b)在所述抗原结合结构域中的组氨酸置换或插入；或(c)选自由以下组成的组的成员：(i)用不带电的氨基酸残基置换带负电的氨基酸残基，(ii)用带正电的氨基酸残基置换带负电的氨基酸残基，和(iii)用带正电的氨基酸残基置换不带电的氨基酸残基。8.权利要求1至7中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含可变区和/或恒定区，并且所述氨基酸残基修饰是在所述可变区和/或所述恒定区中的氨基酸残基修饰。9.权利要求8所述的抗体，其中所述可变区包含一个或多个互补决定区(CDR(s))和/或一个或多个框架区(FR(s))。10.权利要求9所述的抗体，其中所述可变区包含重链可变区和/或轻链可变区并且在CDR或FR中的选自由以下组成的组的位置处的至少一个氨基酸残基被修饰：根据Kabat编号(a)所述重链可变区的FR中的位置1，3，5，8，10，12，13，15，16，18，19，23，25，26，39，41，42，43，44，46，68，71，72，73，75，76，77，81，82，82a，82b，83，84，85，86，105，108，110，和112；(b)所述重链可变区的CDR中的位置31，61，62，63，64，65，和97；(c)所述轻链可变区的FR中的位置1，3，7，8，9，11，12，16，17，18，20，22，37，38，39，41，42，43，45，46，49，57，60，63，65，66，68，69，70，74，76，77，79，80，81，85，100，103，105，106，107，和108；和(d)所述轻链可变区的CDR中的位置24，25，26，27，52，53，54，55，和56。11.权利要求10所述的抗体，其中CDR和/或FR中的选自由以下组成的组的位置处的至少一个氨基酸残基被修饰：(a)所述重链可变区的FR中的位置8，10，12，13，15，16，18，23，39，41，43，44，77，82，82a，82b，83，84，85，和105；(b)所述重链可变区的CDR中的位置31，61，62，63，64，65，和97；(c)所述轻链可变区的FR中的位置16，18，37，41，42，45，65，69，74，76，77，79，和107；和(d)所述轻链可变区的CDR中的位置24，25，26，27，52，53，54，55，和56。12.权利要求9至11中任一项所述的抗体，其中选自由以下组成的组的恒定区中的位置处的至少一个氨基酸残基被修饰(a)根据EU编号，位置196，253，254，256，258，278，280，281，282，285，286，307，309，311，315，327，330，342，343，345，356，358，359，361，362，373，382，384，385，386，387，389，399，400，401，402，413，415，418，419，421，424，430，433，434，和443；(b)根据EU编号，位置254，258，281，282，285，309，311，315，327，330，342，343，345，356，358，359，361，362，384，385，386，387，389，399，400，401，402，413，418，419，421，433，434，和443；或(c)根据EU编号，位置282，309，311，315，342，343，384，399，401，402，和413。13.权利要求1至12中任一项所述的抗体，其中所述恒定区具有Fcγ受体(FcγR)-结合活性，并且其中与包含天然IgG的恒定区的参照抗体相比，所述FcγR-结合活性在中性pH条件下增强，任选地其中所述FcγR是FcγRIIb。14.权利要求1至13中任一项所述的抗体，其中所述恒定区对一个或多个选自由FcγRIa，FcγRIb，FcγRIc，FcγRIIIa，FcγRIIIb和FcγRIIa组成的组的激活性FcγR，以及对FcγRIIb具有结合活性，并且与区别仅在于其恒定区是天然IgG的恒定区的参照抗体相比，所述FcγRIIb-结合活性得到保持或增强并且对激活性FcγR的结合活性降低。15.权利要求1至14中任一项所述的抗体，其中所述恒定区具有FcRn-结合活性，并且其中与区别仅在于其恒定区是天然IgG的恒定区的参照抗体相比，所述恒定区的FcRn-结合活性在中性pH条件下增强。16.权利要求1至15中任一项所述的抗体，其中所述抗体是IgG抗体或结合至少两种抗原的多特异性抗体。17.一种药物组合物，其包含权利要求1至16中任一项所述的抗体。18.权利要求17所述的药物组合物，其用于促进抗原从血浆的去除或其用于增强对胞外基质的结合。19.一种核酸，其编码权利要求1至16中任一项所述的抗体。20.一种载体，其包含权利要求19所述的核酸。21.一种宿主细胞，其包含权利要求20所述的载体。22.一种用于生产包含抗原结合结构域的抗体的方法，所述抗原结合结构域的抗原结合活性根据离子浓度条件而改变，其中所述方法包括培养权利要求21所述的宿主细胞并且从细胞培养物中收集抗体。23.权利要求22所述的方法，其还任选地包括以下中的任意一个或多个：与参照抗体相比，(a)选择能够促进从血浆去除抗原的抗体；(b)选择具有增强的对胞外基质的结合活性的抗体；(c)选择在中性pH条件下具有增强的FcγR-结合活性的抗体；(d)选择在中性pH条件下具有增强的FcγRIIb-结合活性的抗体；(e)选择具有保持的或增强的FcγRIIb-结合活性和对一种或多种激活性FcγR，优选选自由FcγRIa，FcγRIb，FcγRIc，FcγRIIIa，FcγRIIIb和FcγRIIa组成的组的激活性FcγR的减小的结合活性的抗体；(f)选择在中性pH条件下具有增强的FcRn-结合活性的抗体；(g)选择具有提高的等电点(pI)的抗体；(h)确认收集的抗体的等电点(pI)，并且随后选择具有提高的等电点(pI)的抗体；和(i)选择其抗原结合活性根据离子浓度条件而改变或增加的抗体。24.一种用于生产抗体的方法，所述抗体包含其抗原结合活性根据离子浓度条件而改变的抗原结合结构域，其中所述方法包括修饰至少一个可以暴露在所述抗体的表面上的氨基酸残基从而提高等电点(pI)。25.一种Fc区变体，其包含FcRn-结合结构域，其中所述FcRn-结合结构域包含(a)根据EU编号，在位置434处的Ala；在位置438处的Glu，Arg，Ser，或Lys；和在位置440处的Glu，Asp，或Gln；(b)根据EU编号，在位置434处的Ala；在位置438处的Arg或Lys；和在位置440处的Glu或Asp；(c)根据EU编号，在位置428处的Ile或Leu；在位置434处的Ala；在位置436处的Ile，Leu，Val，Thr，或Phe；在位置438处的Glu，Arg，Ser，或Lys；和在位置440处的Glu，Asp，或Gln；(d)根据EU编号，在位置428处的Ile或Leu；在位置434处的Ala；在位置436处的Ile，Leu，Val，Thr，或Phe；在位置438处的Arg或Lys；和在位置440处的Glu或Asp；(e)根据EU编号，在位置428处的Leu；在位置434处的Ala；在位置436处的Val或Thr；在位置438处的Glu，Arg，Ser，或Lys；和在位置440处的Glu，Asp，或Gln；或(f)根据EU编号，在位置428处的Leu；在位置434处的Ala；在位置436处的Val或Thr；在位置438处的Arg或Lys；和在位置440处的Glu或Asp。26.权利要求25所述的Fc区变体，其中所述FcRn-结合结构域包含选自由以下组成的组的氨基酸置换组合：(I)根据EU编号，(a)N434A/Q438R/S440E；(b)N434A/Q438R/S440D；(c)N434A/Q438K/S440E；(d)N434A/Q438K/S440D；(e)N434A/Y436T/Q438R/S440E；(f)N434A/Y436T/Q438R/S440D；(g)N434A/Y436T/Q438K/S440E；(h)N434A/Y436T/Q438K/S440D；(i)N434A/Y436V/Q438R/S440E；(j)N434A/Y436V/Q438R/S440D；(k)N434A/Y436V/Q438K/S440E；(l)N434A/Y436V/Q438K/S440D；(m)N434A/R435H/F436T/Q438R/S440E；(n)N434A/R435H/F436T/Q438R/S440D；(o)N434A/R435H/F436T/Q438K/S440E；(p)N434A/R435H/F436T/Q438K/S440D；(q)N434A/R435H/F436V/Q438R/S440E；(r)N434A/R435H/F436V/Q438R/S440D；(s)N434A/R435H/F436V/Q438K/S440E；(t)N434A/R435H/F436V/Q438K/S440D；(u)M428L/N434A/Q438R/S440E；(v)M428L/N434A/Q438R/S440D；(w)M428L/N434A/Q438K/S440E；(x)M428L/N434A/Q438K/S440D；(y)M428L/N434A/Y436T/Q438R/S440E；(z)M428L/N434A/Y4...

【专利技术属性】
技术研发人员：井川智之，前田敦彦，原谷健太，橘达彦，岩柳有起，堀裕次，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP